砒霜提取物(三氧化二砷)溶液腹腔热灌注化疗毒性实验研究

发表时间:2020/2/25   来源:《医药前沿》2019年36期   作者:耿岩1 封静1 曾妃发2 陆光生1 任宝军1 罗振
[导读] 探究As2O3在腹腔热灌注治疗中的安全有效性,为后续的临床治疗提供参考。

        (1南方医科大学顺德医院<佛山市顺德区第一人民医院>胃肠外科  广东  佛山  528308)
        (2徐闻县第二人民医院普外科  广东  湛江  524100)
        【摘要】目的:探究As2O3在腹腔热灌注治疗中的安全有效性,为后续的临床治疗提供参考。方法:用大白鼠建立腹部移植瘤动物模型,随机分为六组,每组10只,对照组,As2O3浓度分别为4.0、5.6、7.8、10.9、15.4μmol/L五组。用生理盐水和各浓度As2O3溶液加温至43℃后取约20ml在术中行单次腹腔热灌注治疗。记录大鼠不良反应情况及死亡情况。结果:As2O3浓度在7.8μmol/L时未有明显的不良反应,As2O3浓度在10.9μmol/L时不良反应显著增高,提示最大安全剂量可能在7.8-10.9μmol/L之间。结论:高浓度的As2O3溶液腹腔热灌注治疗腹部肿瘤仍会引起较大的不良反应, 治疗中需要更精确的安全药物浓度。
        【关键词】三氧化二砷;腹腔热灌注治疗;不良反应
        【中图分类号】R453                     【文献标识码】A                   【文章编号】2095-1752(2019)36-0072-03
        近年来,腹腔内脏器的恶性肿瘤频发。手术治疗联合辅助放、化疗或内分泌治疗是当前主要治疗方案。但一些患者治疗后不久即出现腹腔内复发转移。腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC)是新兴的腹腔恶性肿瘤的辅助治疗手段。目前临床上常用的HIPEC药物有顺铂、卡铂、5-Fu等,但存在肾、耳、神经、胃肠道等不良反应显著及耐药等问题。近来三氧化二砷(As2O3)在血液疾病及实体瘤治疗取得了满意疗效,并用于腹腔灌注化疗,但因其为剧毒药物,安全性有待研究。因此,本实验旨在探讨As2O3在腹腔热灌注治疗中的安全有效性。
        1.材料与方法
        1.1 实验动物
        选取SPF级健康成年SD大鼠,由南方医科大学医学实验动物中心提供。实验前均在实验室内适应性饲养1周。
        1.2 实验动物模型建立
        将冻存的Walker-256肿瘤细胞复苏后加入含10%新生小牛血清的RMPI-1640细胞培养液培养,将处于对数生长期的Walker-256肿瘤细胞用含0.25%tyrosine和0.02%EDTA的磷酸缓冲液收获,台盼蓝染色进行活细胞计数,活细胞数>95%,制成细胞浓度为1×105个/ml的细胞悬液。注射器吸取1ml癌细胞悬液穿刺接种于SD大鼠腹腔内,培养1周后,制成荷瘤大鼠。1周后B超检查腹腔内癌肿情况及是否产生癌性腹水。
        1.3 动物分组
        将60只荷瘤大鼠随机分为6组,每组10只:对照组,As2O3浓度为4.0μmol/L、5.6μmol/L、7.8μmol/L、10.9μmol/L、15.4μmol/L五组。
        1.4 三氧化二砷溶液配置
        As2O3溶液,即亚砷酸注射液(哈尔滨伊达药业公司产品,批号20001102)。将As2O3加入RPMll640培养液,配制成4.0、5.6、7.8、10.9、15.4μmol/L五个浓度备用,-20℃保存。
        1.5 腹腔转移癌术后大鼠模型建立
        将喂养1周的荷瘤大鼠统一于全麻下行剖腹探查,检查腹腔内转移癌灶的生长及分布情况,再将不同浓度As2O3溶液加温至43℃后用注射器分别抽取约20ml行单次腹腔热灌注治疗,时间为10min,随后吸除处理液,冲洗净腹腔后关腹。对照组热灌注同温度同体积的生理盐水。对术后大鼠进行7天重点监测。观察术后大鼠生长情况及伤口变化并予以积极对症处理。
        1.6 数据采集
        观察术后反应如:急性胃肠炎症状(恶心、呕吐、腹泻,粪便呈血性或米汤样),神经精神症状、休克等不良反应情况,记录死亡情况。
        1.7 数据统计
        数据采用SPSS22.0统计软件进行统计分析,计数资料采用率(%)表示,进行χ2检验,计量资料采用(x-±s)表示,进行t检验,P<0.05为差异具有统计学意义。
        2.结果
        2.1 不良反应发生情况
        术后7天内大鼠不良反应发生情况如下(表1),10.9和15.4μmol/L浓度组与4.0、5.6、7.8μmol/L浓度组相比不良反应发生率显著增高,差异具有统计学意义 (P<0.05)。15.4μmol/L浓度组较10.9μmol/L浓度组不良反应发生率亦显著增高,差异具有统计学意义 (P<0.05)。
       
        表1  不良反应记录表[n(%)]
        
       
        
               
        3.讨论
        腹膜存在“血浆—腹膜屏障”,常规静脉给药难以达到有效的腹腔治疗药物浓度。大部分药物进入其他重要器官产生副作用[1]。随着腹腔肿瘤治疗研究的深入,在腹腔化疗的基础上结合温热疗法提出了HIPEC。保证化疗药物在腹腔内持续高浓度聚集,并直接且高效的作用于腹膜癌结节及腹腔内脱落的癌细胞[2],效果得到医学界的广泛认可。但化疗药物的选择却是个难题,有研究显示As2O3对肿瘤生长的抑制作用强于常用的HIPEC药物,而不良反应弱[3]。
        As2O3是砒霜的主要成份,近年来As2O3在血液系统尤其是急性早幼粒细胞性白血病的治疗取得了满意疗效,并且对胃癌、肝癌、结肠癌等亦具有良好的抗癌效果。不少体外研究表明As2O3对治疗实体肿瘤效果与剂量正相关。提高药物治疗浓度可以显著提高对肿瘤的杀伤作用,但同时亦会产生毒副作用。例如心脏毒效应、肝脏毒性、体液潴留、消化道症状、皮疹等,虽然停药可恢复,但仍严重影响患者缓解率[4-6]。此外,部分患者会出现高白细胞血症、弥漫性血管内凝血、室性心动过速、心源性猝死等重度不良反应[7-8]。
        目前针对As2O3经HIPEC方式给药,对全身或局部组织的毒副作用及As2O3热灌注的最大安全剂量国内外未见明确报道。本研究分别用4.0、5.6、7.8、10.9、15.4μmol/L五个浓度As2O3腹腔热灌注治疗,观察了大鼠的毒副反应及死亡情况,发现As2O3浓度在7.8μmol/L时未有明显的不良反应,As2O3浓度在10.9μmol/L时不良反应显著增高,提示最大安全剂量可能在7.8~10.9μmol/L之间,但由于研究样本量太少,不足以得出确切结论,仍需大样本进一步佐证,药物浓度也需进一步细化。
       
        【参考文献】
        [1] Yonemura Y,Elnemr A,Endou Y,et al.Multidisciplinary therapy for treatment of patients with peritoneal carcinomatosis from gastric cancer [J].World J Gastrointest Oncol,2010,2(2):85-97.
        [2]李建峰,赵正国,黑涛.腹腔热灌注化疗在胃肠道肿瘤中的应用[J].河南外科学杂志,2014,20(2):30-31.
        [3]胡美丽,李利,王晓玲,等.三氧化二砷抑瘤机制及对荷瘤裸鼠不良反应的研究[J].河北医科大学学报,2015,36(11):1276-1281.
        [4]杨琪玫,李娟,罗绍凯,等.三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病心脏副作用临床观察[J].中国肿瘤临床与康复,2009,16(2):134 -137.
        [5] PETTERSSON H M,PIETRAS A,MUNKSGAARD P M,et al.Arsenic trioxide is highly cytotoxic to small cell lung carcinoma cells[J].Mol Cancer Ther,2009,8(1):160-170.
        [6] MA Y,WANG J,LIU L,et al.Genistein potentiates the effect of arsenic trioxide against human hepatocellular carcinoma:Role of Akt and nuclear factor-kappaB[J].Cancer Lett,2011,301(1) :75-84.
        [7] ROBOZ G J,RITCHIE E K,CARLIN R F,et al.Prevalence,management,and clinical consequences of QT interval prolongation during treatment with arsenic trioxide[J].J Clin Oncol,2014,32(33):3723-3728.
        [8] MATHEWS V V,PAUL M V,ABHILASH M,et al.Myocardial toxicity of acute promyelocyticleukaemia drug-arsenic trioxide[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci,2013,17(Suppl 1):34-38.
       
        基金课题:佛山市医学类科技攻关项目(项目编号:0012454120524028)

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