【摘 要】 目的 对消化性溃化性疡伴幽门螺旋杆菌感染治疗后耐药的临床分析。方法 回顾性分析2015年1月—2019年5月对500例消化性溃疡伴幽门螺旋杆菌感染患者,并接受规范治疗后发生幽门螺旋杆菌耐药105例的临床资料。结果 滥用抗菌素是产生抗幽门螺旋杆菌耐药的主要因素。结论 合理规范联合运用药物可减少幽门螺旋杆菌对抗菌素的耐药性。
【关键词】 消化性溃疡；抗菌素；幽门螺旋杆菌；耐药
消化性溃疡包括胃溃疡（GU）和十二指肠溃疡（DU）,两者在发病机理上存在一定差异。防御因素的削落在胃溃疡中占主导地位,而侵袭因素的增强是十二指肠溃疡的主要病因,溃疡的发生是粘膜侵袭因素和防御因素失平衡所致。消化性溃疡与慢性胃炎几乎都合并存在,而且在消化性溃疡发生之前大多先有慢性胃炎,进而才转为消化性溃疡.1984年两位澳大利亚学者Brry Marshall和Robin Warren研究证实活动性胃炎、消化性溃疡与幽门螺旋杆菌（Helicobacter phlori, HP）感染密切相关。我国胃溃疡的幽门螺旋杆菌检出率为63.6%~93%,十二指肠溃疡的幽门螺旋杆菌检出率82%～100%。。随着抗菌药物的大量使用,幽门螺旋杆菌耐药率不断升高。病患者的治疗中,采取血脂检验的方式,具体的疗效,现报道如下。
1.临床资料
我院从2015年1月—2019年5月通过胃镜证实消化性溃疡A1-2期（按内镜分期：活动A1、A2期；愈合H1、H2期；瘢痕S1、S2期）[1],病检结果为炎性,排除恶性溃疡,同时14-C-尿素呼气实验检测为阳性（+～++++）500例。治疗方案:一类抑制胃酸药物：①碱性抗酸剂氢氧化铝。②H2受体拮抗剂（H2RA）：西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁等。③质子泵抑制剂（PPI）：奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑等。因质子泵抑制剂作用于壁细胞胃酸分泌终末步骤中的关键酶H+-K+-ATP酶,使其不可逆失活,因此抑酸作用比H2RA更强且作用持久。二类胃粘膜保护剂：常用药物有硫糖铝、枸橼酸铋钾、米索前列醇。其中米索前列醇具有抑制胃酸分泌、增加胃十二指肠粘膜的粘液剂碳酸氢盐分泌和增加粘膜血流等作用,同时具有扩张血管、降低血压作用。三类：抗菌药物：临床上主要选择具有杀菌作用的药物以达到根除幽门螺旋杆菌的目的.常用药物有克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑（或替硝唑）、四环素、呋喃唑酮（痢特灵）、左氧氟沙星等。常联合用药,十二指肠溃疡疗程为4～6周,胃溃疡疗程为6～8周。
2.结果
疗程结束后4周复查14-C-尿素呼气实验检测105例幽门螺旋杆菌阳性（+～+++）,幽门螺旋杆菌根除率为79%。胃镜复查360例为S1-2期,94例为H1-2期,46例为A2期,溃疡治疗有效率为90.8%。
我们将该组105例幽门螺旋杆菌阳性患者通过胃镜取胃窦及胃小弯组织做幽门螺旋杆菌药敏试验。结果示阿莫西林耐药4例,甲硝唑耐药54例,克拉霉素耐药21例,左氧氟沙星17例,呋喃唑酮耐药9例。耐药率分别为：3.8%、51.4%、20%、16.2%、8.6%。与中华医学会消化分会幽门螺旋杆菌学组于2005年3月—2006年5月完成的一项涉及全国16个省市（包括北京、天津、上海、河北、辽宁、山东、湖南、湖北、广东、广西、福建、浙江、江西、云南、海南）、包括20多个中心的大规模幽门螺旋杆菌耐药（包括对甲硝唑、克拉霉素和阿莫西林耐药）流行病学调查和耐药原因分析,幽门螺旋杆菌耐药率基本相符[2]。
3.讨论
3..1 幽门螺旋杆菌耐药机制
目前较多研究机构认为甲硝唑对幽门螺旋杆菌耐药的可能机制：rdxA是编码氧不敏感的NADPH硝基还原酶的基因,rdxA 基因的失活会引起酶活性的丧失,不能还原甲硝唑,以及fdxA基因的突变导致而导致幽门螺旋杆菌对甲硝唑耐药。幽门螺旋杆菌对克拉霉素耐药机制：幽门螺旋杆菌的23SrRNA A2143 G的点突变,导致核糖体的构象改变,使克拉霉素结合点也随之改变,进而使幽门螺旋杆菌与克拉霉素亲和力减弱,药物不能阻止细菌的蛋白合成,而产生耐药。PBPs突变是导致幽门螺旋杆菌对阿莫西林耐药的主要原因[3]。左氧氟沙星耐药机制主要与DNA螺旋酶亚单位（gyrA,gyrB）喹诺酮类药物耐药决定区（QRDR）基因突变有关[4].有文献报告幽门螺旋杆菌在对绿霉素产生耐药的同时,也产生了对结构和作用机理不同的四环素、环丙沙星、甲硝唑、琥乙红霉素、青霉素等抗生素不同程度的耐药[5]。
3..2 关于幽门螺旋杆菌治疗失败的原因,笔者认为主要有以下几方面
（1）幽门螺旋杆菌菌株本身因素：幽门螺旋杆菌定植在胃的粘液下,并产生“氨云”自身保护,决定了幽门螺旋杆菌根除的困难。（2）幽门螺旋杆菌耐药增加的人为因素：①滥用抗菌素和随意延长服药时间是产生幽门螺旋杆菌耐药的重要原因。②幽门螺旋杆菌检测方法的普及,对幽门螺旋杆菌阳性的人群随意性治疗,增加了耐药菌株的机会,特别是非专科医生在治疗及方案选择的随意性。（3）幽门螺旋杆菌宿主的因素：包括宿主性别、年龄、种族、胃内pH、吸烟、患者依从性等。使用克拉霉素儿童的耐药率比成人高。吸烟可降低甲硝唑的生物活性,甲硝唑的获得性耐药性与吸烟程度显著相关。
3..3 为避免幽门螺旋杆菌耐药菌株的产生,应注意以下几方面
①严格掌握根除幽门螺旋杆菌的适应症。目前对幽门螺旋杆菌的治疗已达成许多共识及指南,如消化性溃疡、MALT淋巴瘤、胃癌术后、有胃癌家族史等清况极力推荐根除,而一般的胃炎、功能性消化不良等不支持。②正规联合用药,避免使用单一抗菌素.③有条件的患者在治疗前做幽门螺旋杆菌的药敏试验,避免耐药抗菌素的服用。
3..4 近年来不断有新的治疗方案的研究报告
根据2010年4月21日在京召开的消化系统合理用药专家圆桌会议关于《幽门螺旋杆菌耐药和根治的进展与合理用药》。（1）推荐含铋四联疗法作为一线治疗方案。①质子泵抑制剂+铋剂+阿莫西林+克拉霉素。②质子泵抑制剂+铋剂+阿莫西林+甲硝唑。 ③质子泵抑制剂+铋剂+克拉霉素+甲硝唑。疗程10～14 d。（2）对克拉霉素耐药率较高的南欧国家推荐序贯疗法：质子泵抑制剂+铋剂+阿莫西林5 d,继以质子泵抑制剂+克拉霉素+甲硝唑/替硝唑5 d.（3）叠加疗法：Gibert JP等对一线治疗根除失败500例幽门螺旋杆菌阳性患者进行累积补救治疗：方案包括：①奥美拉唑+铋剂+四环素+甲硝唑（7 d）；②雷尼替丁枸橼酸铋+四环素+甲硝唑（7 d）；③奥美拉唑+阿莫西林+左氧氟沙星（71～0 d）。结果显示,连续4次治疗后累积根除率为99.5%。对于常用抗菌药物耐药时可选用四环素、呋喃唑酮及左氧氟沙星等,但应注意药物副作用,提高患者依从性,坚持全程服药。对于连续治疗失败者宜间隔2～3个月后再行幽门螺旋杆菌根除治疗。
[参考文献]
[1] 沈志祥,陈喜兰,谭诗云,等.消化系统疾病诊断与治疗学[M].北京：科学技术文献出版社,2004：168。
[2] 胡伏莲.幽门螺旋杆菌感染治疗新进展[J].医学与哲学（临床决策论坛版）,2007,28（6）:12-14。
[3] 颜伟慧.儿童中幽门螺旋杆菌对阿莫西林耐药性和耐药机制的研究[J].国际儿科学杂志,2006,33（2）:129-131。
[4] 成虹,周殿元.幽门螺旋杆菌耐药机制[J].中华消化杂志,2003,23（9）:557-559。
[5] 蔡玉萍,刘志强,郑鹏远,等.幽门螺杆菌临床分离株多重耐药研究[J].中外医疗,2009（33）:65-66。