【摘要】目的：对伊潘立酮环糊精包合物温敏性原位凝胶鼻腔给药与其他给药方式的疗效及对大鼠脑靶向性进行探讨与研究。方法：于2015.09-2017.09进行动物模型试验，按照给药方式不同分为鼻腔给药与灌胃给药，建立伊潘立酮在大鼠血浆、脑组织中的含量测定方法，并验证建立方法，计算探讨新制剂脑靶向性指标DTE。结果：相较于灌胃给药，鼻腔给药血浆AUC水平更低，大脑与小脑AUC水平更高，差异大且有统计学意义（P＜0.05）。相较于灌胃给药，鼻腔给药血浆、大脑与小脑MRT更长，差异大且有统计学意义（P＜0.05）。经统计，鼻腔给药后潘立酮新制剂脑组织靶向性DTE均大于1，相较于小脑，大脑靶向性DTE更高。结论：伊潘立酮环糊精包合物温敏性原位凝胶可通过鼻腔给药方式进行治疗，可达到
靶向性效果，可指导新制剂的处方和工艺的优化。
【关键词】伊潘立酮；环糊精；温敏性原位凝胶；鼻腔给药；靶向性
伊潘立酮为精神分裂症常用药物，目前以口服给药为主，虽能够起到明显治疗效果，使患者症状得到改善，但不良反应与血药浓度波动较明显，因此考虑新给药方式[1]。伊潘立酮环糊精包合物温敏性原位凝胶作为一种新制剂，可通过鼻腔给药方式达到明确治疗效果。本次研究旨在探讨伊潘立酮环糊精包合物温敏性原位凝胶鼻腔不同给药方式的差异性与靶向性效果。具体如下：
1仪器和材料
1.1仪器
本次研究涉及仪器包括：实验室专用纯水仪、电热真空干燥箱（DZF6020）、恒温磁力搅拌器、电子天平（AL204）、Vortex Genie 2涡旋混合器（上海迭戈生物科技有限公司）、冰箱（BCD188）、SCIENTZ-ⅡD超声波细胞粉碎机（宁波新芝生物科技股份有限公司）、台式超声波清洗器（KQ300E）、微量取样器、自动双重纯水蒸馏器。
1.2试药
伊潘立酮（上海诺特生物科技有限公司，批号为20110225，含量超过99%）；甲醇（分析纯，国药集团化学试剂有限公司，批号为20121102）。
1.3动物
本次动物来源于长沙医学院实验中心，SD大鼠20只，其中雄性10只，雌性10只，体质量为150-200g。
1.4方法
（1）溶液配制。通过相应仪器精密称量伊潘立酮0.0100g，置于10mL容量的量瓶中，通过甲醇进行溶解与定容，制成标准浓度的储备液（浓度为1mg/mL）；再使用甲醇稀释储备液配制伊潘立酮浓度分别为 1、5、10、20、40、80、100μg/mL的标准系列溶液，配制完成后再置于 4℃冰箱中保存备用。
（2）血样处理。采集SD大鼠血液，于3000r/min的标准下离心10min完成血浆制备，通过相关仪器精密量取0.5mL血浆后，再将其加入2.0mLEP 管中，再次加入1mL甲醇，通过涡旋混匀器进行混匀处理，时间为1min，并再次离心处理10min（标准为3000r/min），取出上清液后以0.22μm的有机滤头进行过滤处理，获得空白对照样品。
（3）脑组织处理。采集SD大鼠脑组织，使用生理盐水彻底清洗（浓度为0.9%），使用滤纸吸干后进行称量，分别记录相应重量，置入玻璃匀浆器中，在g/mL=1:2比例下与相同浓度的生理盐水进行混合匀浆，再将匀浆液置入离心管中，于1:2体积比下将匀浆液与甲醇加入甲醇，通过涡旋仪进行1min混匀后，通过离心机进行10min离心处理（12000r/min），完成后取出上清液以0.22μm的有机滤头进行过滤处理，得脑组织空白对照品。
（4）伊潘立酮体内组织浓度测定。在禁食不禁水条件下12h的SD大鼠，分别按240 mg/kg剂量给药（伊潘立酮片剂灌胃和伊潘立酮原位凝胶鼻腔给药），于给药后10min、15min、20 min、30 min、1h、2h、4h、6h、8h、12h 分别对大鼠眼眶采血（约0.5mL）和再采集其脑组织，待“血样处理”与“脑组织的处理”操作后进行分析，记录色谱图，计算药物浓度。
1.3观察指标
计算药代动力学相关参数，包括：峰浓度（Cmax）、血药浓度-时间曲线下面积（AUC）、达峰时间（Tmax）、平均滞留时间（MRT）；以DTE作为靶向性评价指标，其中DTE=(AUCbrain/AUCplasma)i.n./ (AUCbrain/AUCplasma)o.p.，DTE大于1表明该制剂具有脑组织靶向性，值越大，趋脑性越明显。
1.4统计学分析
采用DAS1. 0拟定伊潘立酮的体内动力学模型，计算Cmax、Tmax、AUC、MRT和DTE等参数；数据纳入SPSS23.0软件中分析，计量资料比较采用t检验，并以（）表示，（P＜0.05）为差异显著，有统计学意义。
2结果
2.1不同给药方式对大鼠脑组织与血浆药动学参数的影响比较
相较于灌胃给药，鼻腔给药血浆AUC水平更低，大脑与小脑AUC水平更高，差异大且有统计学意义（P＜0.05）。相较于灌胃给药，鼻腔给药血浆、大脑与小脑MRT更长，差异大且有统计学意义（P＜0.05）。如表1：
3讨论
作为一种精神分裂症临床上常用药物，伊潘立酮于2009年5月获美国FDA批准后上市，其商品名为Fanapt，同时该药物属于非典型抗精神病类药物[2]。该药物能够对精神分裂症的阳性症状起到明显治疗效果，使锥体外系综合征发生率降低；同时还可有效改善阴性症状，整体应用效果显著[3]。但目前市面上的伊潘立酮只有口服片剂，在精神分裂症治疗中给药顺应性不够理想，难以达到按时服药标准，同时容易导致明显血药浓度波动，同时也容易引发相关不良反应，整体使用效果不够理想。
不同给药方式会对药物使用效果造成影响，为确保伊潘立酮有效性，应当在非口服给药制剂制备过程中重点关注脑靶向性效果。经研究后，将伊潘立酮制备成环糊精包合物，这种环糊精及其衍生物具有稳定性强、水溶性高且肾脏毒性小的明显优势，新制剂不仅能够增强药物溶解性，还可减少肌肉与黏膜刺激，具备更高安全性[4]。但环糊精包合物经鼻腔给药后在鼻腔停留时间过短，因此将伊潘立酮环糊精包合物制备成温敏性原位凝胶，能够使粘膜组织亲和力增强，使滞留时间增加[5]。作为脑靶向重要给药途径，相较于口服给药，鼻腔给药具备更高生物利用度，可有效防止首过效应，对机体造成的损伤小且使用方便[6]。
在本次研究中，相较于灌胃给药，鼻腔给药血浆AUC水平更低，大脑与小脑AUC水平更高；相较于灌胃给药，鼻腔给药血浆、大脑与小脑MRT更长；鼻腔给药后潘立酮新制剂脑组织靶向性DTE均大于1，相较于小脑，大脑靶向性DTE更高。说明伊潘立酮环糊精包合物温敏性原位凝胶可通过鼻腔给药的方式达到靶向性治疗目的，使脑组织滞留时间与血药浓度稳定，整体应用效果更好。
综上所述，伊潘立酮环糊精包合物温敏性原位凝胶可通过鼻腔给药方式进行治疗，可达到靶向性效果，可指导新制剂的处方和工艺的优化，以期为精神分裂症患者的用药提供新的给药剂型。
参考文献
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