江苏豪森药业集团有限公司 江苏省 222069
摘要：固体分散技术主要通过微粉化、粉状溶液等技术达到进行分散，提高药物制剂生物利用度的一项技术，保障药物安全、有效、可靠等方面起着重要的作用。本文简述固体分散体的优缺点、载体材料、制备方法以及固体分散体及其技术在药物制剂中的应用进行研究。
关键词：药物制剂；固体分散体；技术应用
固体分散体（solid diapersion）是指药物高度分散在适宜的固体载体材料中形成的一种固态物质。固体分散体由药物和载体构成，药物可以在载体材料中以分子、胶体无定形等状态分散存在。狭义上可认为，固体分散体可称为无定形固体分散体。
一、固体分散体的优缺点
优点：固体分散体最突出的优点是能够在很大程度上提高水难溶性药物的溶出速度，从而使得药物的生物利用度得到很大的提高。其主要机制如下：a.药物晶型转变：以无定型或分子分散形式存在于载体中，溶出过程将不需要额外的动力去克服晶格能。b.润湿性增加：由于药物是被包裹于水溶性载体之中，因此可被溶出介质充分润湿；c.载体具有一定的增溶作用：利用两亲性的载体，提高药物的溶解速度。张娟等应用不同亲水性载体材料制备的固体分散体均可提高联苯双酯溶出度，其中以聚乙二醇-聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯接枝共聚物（Soluplus®）对联苯双酯溶出度的提高最为显著，累积溶出度可达到90%左右。
缺点：固体分散体比较难解决的问题是物理稳定性较差，这是因为固体分散体与传统剂型相比，其焓值较高，以及形成的构象所产生的熵值，使得固体分散体整个体系处于高能态，高能态的物质易向较稳定的低能态转化，也就是容易老化（aging）。
二、载体材料
（一）水溶性载体材料
水溶性载体可加快药物的溶出速率，提高药物的溶解度，有效提高药物的生物利用度，因而在实际生产中多被应用于速释固体分散体的制备。目前常用的有聚乙二醇（PEG）类、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）类、泊洛沙姆、壳聚糖、卡波姆、尿素、枸橼酸、琥珀酸和甘露醇等。
（二）难溶性载体材料
是制备缓释型固体分散体的重要材料，包括乙基纤维素、丙烯酸树脂等。常选用溶剂蒸发法，原理药物与EC溶解或分散在乙醇会其他有机溶剂中，待溶剂蒸发后干燥处理。
（三）肠溶性载体材料
肠溶型纤维素衍生物和丙烯酸树脂等，制备了固体分散物后，有学者在基础上制备了固体分散体、孔剂等，达到肠溶缓释作用。
（四）联合型载体材料
只应用一种载体具有一定的局限性。近几年来，单一载体开始逐渐向联合载体发展，在制备聚合物固体分散体时，加入一定量的表面活性剂，可使得药物的亲水性和分散性得到显著提高，从而能够使固体分散体的理化性质和药物溶出度得到较有效的提升。
三、固体分散体的制备技术
为更好地架构起科研理论与科技成果转化之间的桥梁，仅介绍已上市产品中所使用的固体分散体制备技术—热熔挤出技术、喷雾干燥技术、共沉淀技术和一种发展较快且已趋于成熟的技术—超临界流体技术。其中喷雾干燥技术、共沉淀技术和超临界流体技术是基于溶剂法制备固体分散体的方法。
（一）热熔挤出技术
FDA最早批准的固体分散体制剂是1987年用热熔挤出技术制备的IsoptinSR-E。热熔挤出技术是指将多相状态的物料在一定区域融化或软化，在强烈剪切与混合的作用下，不断减小粒径，同时进行彼此间空间位置的对称性交换与渗透，最终使物料呈单相状态高度均匀分散于辅料或载体中的新技术。热熔挤出技术主要用于提高难溶性药物的溶出度及其生物利用度，具有工艺简单、连续化操作、生产效率高和在线监测等优点，已成为国外制备固体分散体的主导技术。2016年，FDA最新批准上市的Venetoclax口服固体分散体片，就是采用热熔挤出技术，形成无定形固体分散体，提高了口服吸收生物利用度。
（二）喷雾干燥技术
喷雾干燥技术是 FDA 所批准的产品中应用最多的技术。喷雾干燥技术为溶剂法中第三步干燥除去溶剂所使用的技术。溶剂法制备固体分散体包括3个步骤：a.将药物和载体溶解（或混悬）于易挥发性溶剂中；b.分离大部分溶剂以产生固体分散体；c.二次干燥至进一步除去残留的溶剂。喷雾干燥技术是制备固体分散体比较温和的技术，由于其可以通过较低加工温度来完成，化学降解反应发生的程度较低，能够提高加工材料的化学稳定性。
（三）共沉淀技术
共沉淀技术是溶剂法第三步中比较经典的除去溶剂的方法，利用的是溶剂-反溶剂原理。Zelboraf于2011年在美国上市，这一经典的固体分散体技术终于实现了产业化销售。Zelboraf中含有vemurafenib，这是一种水溶性差的药物，利用共沉淀技术在体外实现了过饱和状态，产生固体分散体，提高了溶解度。
（四）超临界流体技术
超临界流体技术同样是溶剂法第三步中去除溶剂的方法。适用于热不稳定和易被氧化的水难溶药物固体分散体的制备。该法操作简便，无需后续处理且制备效率也高。
四、固体分散体的在药物制剂中的应用状况
（一）剂型
固体分散体制备剂型的难点是粉碎和过筛，受固体分散体软、难混合、药物和载体不相溶性等因素影响，分散状态发生了改变，导致药物状态不稳定。在制备呋塞米固体分散体片剂中发现，制备方法、固体分散体粒子大小等相关因素是决定片剂性状的重要因素。
（二）稳定性
根据制备中的药品不同，在载体中的分散状态就不同，固体分散体的物理化学特性不同，稳定性就不同。固体分散体在贮存中出现老化现象、结晶等现象。可针对环境进行改善，加入稳定剂延缓化学反应，选用联合载体，调节物化性质等进行改善分散体的稳定性。
（三）广泛应用
大量文献表明，应用在大规模生产中，面临着严峻挑战。例如熔融法在制备固体分散体时，通过在加热容器上进行药物、载体混合物的加热，在冷却可能出现吸潮、高温分解、蒸发溶剂困难、费用高、装备配置等现象，很难进行大规模生产。通过化工厂进行生产可有效改善这一现象，需要找合适的原料。
五、固体分散体技术在药物制剂中的应用
固体分散体技术在药物制剂中，缓控释固体分散经常选用肠溶性载体，EC疏水性强、不易溶于胃肠液，是一理想的载体材料。经诸多学者研究发现，EC载体的释药速度有较大的影响，此外，发现表面活性剂在缓控释固体中有较好的应用，发现根据不同的要求选择相应的载体材料，交联度的卡波姆，可以调节药物释放的速度。
固体分散体及其技术在药物制剂中有众多优点，固体分散体可以增加生物利用度，在制备缓释、控释制剂也有很好的效果。在目前药品中比较少见，新技术、新型载体的开展，两者间有效融合，有着良好的发展前景。将固体分散以及其技术像被广泛应用，还需要更多数据、稳定性的研究、以及大规模生产的有效性等，仍有较大的探索空间。随着新型技术、载体的不断创新和引入，原料的选择等固体分散体及其技术将有广泛的商业价值。
参考文献：
[1]马丽，李新悦，梁春霞，张兵，刘静静，祁东利，刘志东.热熔挤出技术制备小檗红碱固体分散体及其体外评价[J].天津中医药大学学报，2019，38（05）：501-505
[2]曾庆云，祝婧云，赵国巍，张守德，廖正根，梁新丽，董伟.固体分散体中药物分散状态测定方法的研究进展[J].中成药，2019，41（01）：146-150
[3]张守德，衷友泉，赵国巍，曾庆云，廖正根.固体分散体稳定性的影响因素及改善方法的研究进展[J].中国医药工业杂志，2018，49（04）：433-439
[4]汤晶晶，苏为科.高分子材料在固体分散体中应用的研究进展[J].浙江化工，2018，49（06）