朱丹丽1， 金铁峰1， 杜月光2通讯作者
(浙江中医药大学第二临床医学院；浙江中医药大学基础医学院；浙江杭州310030)
摘要1型神经纤维瘤病是是一种常见的常染色体显性遗传病，遗传病是因为17号染色体上的NF1基因突变导致的，所以在遗传学研究方面是热点。本文针对一型神经纤维瘤病的研究现状进行探索分析其致病基因的研究情况，并且对其研究发展进行综述。
关键词:1型神经纤维瘤病；致病基因；研究进展
引言
1型神经瘤病作为常见的常染色体显性遗传病，其产生的神经纤维瘤素因为失活而导致发病，它的发病率为0.028%，此种疾病的临床表现症状为皮肤咖啡斑、多发性皮肤软纤维瘤，严重则是会累及多个器官，内分泌系统以及中枢等都可能会受到影响，还可能会伴有智力发育障碍，例如先天性发育不良或是恶性肿瘤等。近些年来，国内外针对1型纤维瘤病的治疗展开了分子遗传学的深入研究，以期提升此种疾病的治疗效果，更好地掌握其发病原因及致病基因的特点。
1对NF1基因结构与功能的概述
NF1基因首次被定位为人类常染色体基因，是在1987年，1990年首次克隆出了此基因。倨研究发现此种基因的全长有350kb、含 60个外显子，有效的转录部分长度为11～ 13kb，其中有1个3.5kb 的 3′非翻译区。所以，NF1基因是由2818个氨基酸所组成的蛋白质，对人体而言，这是一种肿瘤抑制物，会在多个组织与器官有表达作用，例如在中枢神经系统中，感觉神经元以及外周神经系统的死亡细胞中，就有这种抑制物。神经纤维瘤素的主要功能区有第 21～ 27a 外显子编码，和GTP 酶激活蛋白家族是同源的，能有效激活人体内的Ras-GTPase，改变结合状态的GIP水解情况，导致Ras 失活。从功能调节的角度来看，GRD 是 Ras 信号转导的一种负调节因子。近些年来，也有研究表明，神经纤维瘤素不仅会影响细胞内 Ras 活动，还对细胞内环磷酸腺苷(cAMP)的水平有一定的调节作用，已经证实cAMP 对人体生长发育有所影响，会调节脑细胞的生长与分化，神经纤维瘤素可以通过激活 Rap1途径而调节星形细胞内 cAMP 的生成，以促进新型细胞的生长。此外，TLF(TATA 结合蛋白相关因子 2)能会与NF1的启动子区结合，以上调其转录，以增加其细胞内的mRNA。小鼠实验中也证实NF1基因启动子的超甲基化会干扰转录因子的结合。但是，人类的NF1启动因子很少会发生超甲基化的情况，虽然会出现转录因子结合部位的位点特异性甲基化，可甲基化水平较低，与恶性肿瘤基因组的低甲基化较为相似。
2对1型纤维瘤素疾病以及基因的论述
1型纤维瘤素疾病是由于神经嵴细胞发育不正常的一种常染色体显性遗传病，此疾病在诊断过程中主要是依靠组织病理和临床表现。这种疾病可以看到边界清楚地肿瘤组织，瘤内能看到神经衣细胞以及神经细胞及神经轴索及小血管，细胞两端丝状突出，细胞核细长且呈现出波纹状。临床治疗中，针对 1型纤维瘤素疾病主要是采用激光治疗，将肿大以及怀疑恶变的瘤体切除。NF1 神经病变多见于儿童期，严重会引起凸眼或是视力下降，导致眼球活动受阻，周围神经损害则是会导致感觉异常，神经根痛，常见的骨骼畸形为蝶骨发育不全，或是脊柱侧凸、侧后凸、颈椎病变、脊椎滑脱、骨生长病变等等，在疾病中诊断中要从外表特征以及家族谱入手，若是有直系亲属患有此疾病，且在青春期出现了≥6 个的直径 ＞5mm 的咖啡斑、成人则 ＞15mm，就可以判断发病情况。不同年龄段的NF1 患者的临床表现不一样，则可能是因为其具有延迟显性。
NF1基因具有多效性，不仅会外周神经，对骨骼 、血管及中枢神经系统等也会有较强的影响。对骨骼系统的影响，则是表现为患者身材矮小、长骨假关节及脊柱侧弯等，血管系统则是会有肾动脉狭窄 、颅内动脉瘤及先天性心脏病的影响，中枢神经系统的并发症则是体现在认知障碍以及视神经瘤上，这与临床症状相互对应。此外，还有其他的并发症，例如，缺陷瘤 、发育异常及各种恶性肿瘤。归根到底，NF1的临床表现多种多样，会对身体各个器官或是系统产生影响，因为NF1基因在多个组织都有表达，最高可以达到累及 3个胚层起源的细胞。因此，不少学者都认为NF1基因会引起更为复杂的系统性疾病。现如今，突变筛选虽然还没有明确NF1 基因型与表型之间的相关性，但所发现的突变点却越来越多，例如Messiaen 就通过各种技术，向 67 例NF1病人进行了基因采集，通过筛选发现了64个突变，且有32个是以往研究所没有发现的。随着科技的进步，人们对NF1基因的结构与突变点有了更多的了解。 Riva 等在研究中发现，NF1型患者很容易出现畸形 、智力障碍及心血管系统异常等症状，且发生率分别为82%、36%、27%，患者的皮肤神经纤维瘤发病较早，会出现耳聋或是其他症状。虽然不明确侧翼元件缺失是否会引起该表型，但有学者指出， NF1 患者表型间不仅与突变位置有关，也会与二次突变 、修饰基因和一些随机事件相关，不能仅从基因结构入手分析表现型，还要从其他影响因素入手，综合性展开分析。
结语
综上所述，NF1基因与表现型之间的关系还不明确，但是其突变位置以及结构已经有了相对突出的进展，当前的研究热点，是明确NF1基因型与表现型之间的关系。除却家族遗传以外，还有散发病例，不过多数为咖啡牛奶斑，一级亲属中又没有 NF1 患者，这种情况疾病中诊断就会比较困难。
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