秦汝绪1 朱云青2 王晓庆3
（高邮市中医医院；江苏扬州 225600）
【摘要】目的探讨培美曲塞联合顺铂对晚期肺腺癌患者的疗效、不良反应及免疫功能的影响。方法选取高邮市中医医院2016年8月至2018年7月70例晚期肺腺癌患者，根据化疗方案分为对照组及观察组，对照组34例，观察组36例。对照组接受紫杉醇联合顺铂治疗，观察组接受培美曲塞联合顺铂治疗。比较两组疗效、不良反应、治疗前后T淋巴细胞亚群水平、血清血管内皮生长因子(VEGF)水平。结果两组疾病控制率比较，有统计学差异(P<0.05)。观察组不良反应(除外肝功能损害)发生率较对照组低(P<0.05)。观察组治疗后CD4+/CD8+、CD4+较对照组高(均P＜0.05)。观察组治疗后血清VEGF水平较对照组低(P<0.05)。结论培美曲塞联合顺铂治疗晚期肺腺癌较紫杉醇联合顺铂可增加疗效，减少不良反应，改善免疫功能，降低血清VEGF水平。
【关键词】肺腺癌；培美曲塞；顺铂
[Abstract] Objective To investigate the effect of pemetrexed combined with cisplatin on the efficacy, adverse reactions and immune function of patients with advanced lung adenocarcinoma. Methods 70 patients with advanced lung adenocarcinoma from September 2016 to August 2018 in Gaoyou Hospital of traditional Chinese medicine were divided into control group and observation group according to the treatment plan, 34 cases in the control group and 36 cases in the observation group. The control group was treated with paclitaxel and cisplatin, and the observation group was treated with pemetrexed and cisplatin. The therapeutic effects, adverse reactions, T lymphocyte subsets and serum VEGF levels were compared between the two groups. Results there was statistical difference between the two groups (P < 0.05). The incidence of adverse reactions in the observation group was lower than that in the control group (P < 0.05). The CD4 + / CD8 + and CD4 + in the observation group were higher than those in the control group (P < 0.05). The serum VEGF level in the observation group was lower than that in the control group (P < 0.05). Conclusion pemetrexed combined with cisplatin in the treatment of advanced lung adenocarcinoma is more effective than paclitaxel combined with cisplatin in reducing adverse reactions, improving immune function, and reducing serum VEGF level.
[Key words] lung adenocarcinoma; pemetrexed; cisplatin
【中图分类号】Ｒ734．2doi:10．3969/j．issn．1004－437X．2019．21．036
肺癌是发生在气管、支气管、细支气管及肺泡组织的一种恶性肿瘤，其发病率、病死率均较高[1]，肺腺癌约占40%，多数患者发现时已处于晚期，生存率极低。晚期肺腺癌以化疗为主要治疗手段，以延缓肿瘤进展，延长生存期为目的。铂类基础上联合其他药物化疗是治疗晚期肺腺癌的最常见方案，培美曲塞、紫杉醇与顺铂联用均获得显著的疗效[2]。化疗可能导致一系列副反应，患者的免疫功能会受到影响，而免疫功能与肿瘤进展关系密切。本研究选取高邮市中医医院70例晚期肺腺癌患者，研究培美曲塞联合顺铂的疗效及不良反应。
资料与方法
1．1一般资料
选取我院2016年8月至2018年7月70例晚期肺腺癌患者，根据化疗方案分为对照组及观察组。对照组34例，女18例，男16例；平均年龄(56.06±6.59)岁；临床分期Ⅲ期8例，Ⅳ期26例。观察组36例，女19例，男17例；平均年龄(57.72±6.15)岁；临床分期Ⅲ期10例，Ⅳ期26例。两组一般资料相比较，无统计学差异(均P＞0.05)。
1．2治疗方法
1．2．1对照组接受顺铂(国药准字H20010743)、紫杉醇(国药准字H20183378)联合治疗，紫杉醇175mg/m2，静滴，d1，8；顺铂75mg/m2，静滴，d1-3。21d为1个化疗周期。紫杉醇治疗前采取常规抗过敏处理，用药包括地塞米松、异丙嗪、西咪替丁。
1．2．2观察组接受顺铂、培美曲塞(国药准字H20093996)联合治疗，培美曲塞500mg/m2，静滴，d1，顺铂75mg/m2，静滴，d1-3。第1次使用培美曲塞前一周开始服用多维元素片1片/d，一直服用到最后一次培美曲塞给药后3周；在第1次培美曲塞给药前1周肌肉注射维生素B12，1mg/次，以后每3个治疗周期肌注1次。21d为1个疗程，两组均化疗4个疗程。
1.3检测 空腹抽取静脉血3ml，离心分离血清，以酶联免疫法（ELISA）检测血管内皮生长因子(VEGF)水平，流式细胞仪检测CD8+、CD4+ T细胞数量。
1.4疗效标准依据RECIST标准[3]，分为PD(进展)、SD（稳定）、PR（部分缓解）、CR（完全缓解），将SD、PR、CR计入疾病控制。
1.5观察指标①疗效。②不良反应。③治疗前后T细胞亚群数值。④治疗前后血清VEGF数值。
1.6统计学分析使用SPSS 19.0软件，计数资料以率（%）表示，进行Χ2检验。计量资料以(±s)表示，进行t检验。P＜0.05表示数据间有统计学差异。
2结果
2.1疗效 两组疾病控制率比较，有统计学差异(P<0.05)。见表1。
2.4 VEGF水平 治疗前对照组治疗前血清VEGF水平是(327.64±20.57)pg/ml，治疗后(189.54±17.52)pg/ml。治疗前观察组血清VEGF水平是(324.69±17.72)pg/ml，治疗后(141.44±19.82)pg/ml。治疗前两组血清VEGF水平无统计学差异(t=0.822，P=0.402)，治疗后对照组血清VEGF水平较观察组高(t=12.010，P＜0.05)。
3.讨论
培美曲塞为抗代谢类药，结构上的吡咯嘧啶基团能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，多靶点破坏细胞内叶酸的正常代谢，从而抑制肿瘤细胞增殖及肿瘤进展[4]。培美曲塞进入细胞内，在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸，选择作用于肿瘤细胞，且半衰期延长，提高了疗效。JMDB和PARAMOUNT临床研究表明：培美曲塞的一线治疗及维持治疗显著延长了非鳞肺癌患者的OS，与传统化疗药物比较，培美曲塞具有高效、低毒的优势[5]。机体的细胞免疫对肿瘤具有防御和清除作用，其中T淋巴细胞的作用尤为关键，T淋巴细胞水平可有效反映机体的免疫功能状态。肿瘤患者的CD8+T细胞增多，CD4+T细胞减少，CD4+/CD8+水平下降，提示肿瘤患者免疫功能低下。培美曲塞有助于优化患者的免疫微环境，重建患者的机体免疫系统，恢复机体对肿瘤细胞的免疫监视功能[6]。细胞外基质与基底膜的结构完整能够阻止肿瘤细胞向正常组织及细胞浸润转移，VEGF水平升高可促进新生血管的形成，促进肿瘤细胞的脱落，有助于肿瘤细胞分泌的各种蛋白酶及因子进入血液循环，从而导致了肿瘤细胞的浸润转移。培美曲塞能够有效降低MMP-2及MMP-9水平，减缓了细胞外基质与基底膜结构的降解，降低了VEGF水平，对肿瘤血管的形成起抑制作用，从而降低了肿瘤细胞的浸润转移概率[7]。
紫杉醇为植物抗代谢药，通过抑制癌细胞分裂发挥抗癌效果。顺铂为铂类化疗药，通过抑制肿瘤细胞DNA复制，破坏肿瘤细胞的胞膜结构起到抗癌效果。本研究发现紫杉醇联合顺铂的副作用：1.骨髓抑制（白细胞下降30/34，血红蛋白下降21/34，血小板下降18/34）；2.肝功能损害（8/34）；3.胃肠道反应（19/34）；4.脱发（31/34）。紫杉醇还有以下不良反应：过敏反应；心血管毒性；肾功能损害；神经毒性；肌肉、骨骼疼痛。紫杉醇不良反应明显较培美曲塞严重。本研究中有2例患者紫杉醇神经毒性3-4级，予以中药泡洗（艾叶、红花、鸡血藤、川芎、赤芍）及甲钴胺治疗后降为神经毒性1级，肢体发麻症状明显好转。有1例患者输注培美曲塞后发生3级皮疹，继发颈部皮肤感染，予以甲泼尼龙冲击剂量治疗及抗感染后皮疹渐消退。本研究观察组及对照组病例数量较少，可能会造成偏倚，但是能够明显发现培美曲塞较紫杉醇有明显的优势。
本研究结果显示：1.两组疾病控制率有统计学差异，提示培美曲塞联合顺铂方案疗效更好。2.观察组血液毒性、消化道不良反应及脱发发生率均较对照组低（肝功能损害无统计学差异），提示培美曲塞联合顺铂方案可降低不良反应发生率。3.治疗后观察组CD4+/CD8+、CD4+较对照组高，表明培美曲塞联合顺铂方案更能改善免疫功能。4.治疗后观察组血清VEGF水平较对照组低，表明培美曲塞联合顺铂方案更能降低血清VEGF水平，从而抑制肿瘤的浸润转移。
综上所述，培美曲塞联合顺铂方案治疗晚期肺腺癌疗效更好，不良反应更小，可改善免疫功能，降低血清VEGF水平，值得在临床上大力推广。
参考文献
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[7]屈磊，龚传明，章涛等 培美曲塞联合重组人血管内皮抑制素一线治疗老年晚期肺腺癌的疗效研究[J]. 西南国防医药，2014，24（10）：1080-1082.