【摘要】 随着磁共振成像技术及组织病理学的发展，几乎所有的前庭神经鞘瘤（Vestibular Schwannoma VS）中都发现存在瘤内出血的现象，否定了既往认为VS瘤内出血是一罕见情况的观点，这种出血主要表现为瘤内微出血。目前关于VS瘤内微出血机制的研究并不多，本文主要将对VS瘤内微出血的机制研究现状做一综述。
前庭神经鞘瘤（Vestibular Schwannoma VS）又称听神经瘤（Acoustic Neuroma AN），是起源于前庭耳蜗神经施万细胞的肿瘤，发病率为0.7/10万人，占原发性颅内肿瘤的5%，桥小脑角区肿瘤的90%[][1]。大多数VS是单侧的，有5-10%为双侧，与神经纤维瘤病2型(NF2)有关[][2]。VS通常是生长缓慢的良性肿瘤，但随着病情发展将引起耳鸣、听力损伤、眩晕、视力障碍、面部麻木、面瘫、共济失调等症状，重者可伴颅内高压及脑疝，严重降低患者的生活质量[][3]。目前，VS的治疗方式主要有显微手术、立体定向放射治疗和随访观察三种，近年来关于静脉应用血管内皮生长因子（VEGF）拮抗剂贝伐珠单抗治疗VS的动物及临床研究逐渐被报道[][4-5]，给VS的治疗提供了新的理论支持和手段，但手术切除仍然是其目前唯一的根治措施。既往关于VS的研究主要集中于显微外科治疗中的面听神经功能保护及术中电生理监测等方面。然而，随着影像学和组织病理学的发展，已经有越来越多的报道证实了VS瘤内普遍存在微出血这一现象[][6][][7][][8]，为听神经瘤的病理生理学研究提供了新的思路。但是，关于VS瘤内微出血的机制目前尚无定论。因此，本文将对VS瘤内微出血的机制做一综述。
一、前庭神经鞘瘤瘤内微出血
VS瘤内出血在过往上被认为是一种罕见的情况，在所有脑肿瘤中有11%发生颅内出血，但与VS相关的出血只有不到1%。McCoyd等人于1974年[][9]首次报道VS发生瘤内出血，此后的文献中又以病例报告和小宗病例报道的形式报道了多例出血性VS[][10-15]，出血形式主要为蛛网膜下腔出血和/或瘤内出血。但随着磁共振成像技术如T2*加权梯度回波(GRE)成像、磁敏感加权成像(SWI)及组织病理学的发展和更大范围的分析表明，VS瘤内出血比之前认为的要普遍得多，其主要表现形式为瘤内微出血[][6-8]。脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是脑内小血管病变所致、以微量出血为主要特征的脑实质的亚临床损害，红细胞通过受损的血管壁所致[][18]。CMBs在GRE或SWI中表现为伴晕染效应的圆形低信号影，通常直径在2～5mm，有时可达10mm，并且一般难以在电子计算机断层扫描（CT）、液体衰减反转恢复序列（FLAIR）、T 1 加权或T2 加权序列中看到[][16-18]。Thambura使用T2*加权梯度回波(GRE) MRI序列来评估16例VS患者，其中有15例(93.8%)发现了瘤内微出血的征象，进一步术后组织病理学普鲁士蓝染色证实为出血[][6]。一项研究使用SWI对59例VS患者进行评估，结果所有病例显示有开花病灶(由于微出血所致)[][8]。Sughrue等人的一项组织病理学研究表明，大多数VS标本显示出瘤内出血的证据，作者认为瘤内纤维化可能是此前肿瘤内微出血的证据，以这一发现为间接证据，Sughrue认为274例VS患者中“几乎所有”都出现了瘤内出血的迹象[][7]。综上，VS瘤内微出血实际上很常见，提示瘤内微出血可能是VS自然史的一部分。尽管VS瘤内微出血的机理并不为人所知, 但目前的研究表明可能与多种因素相关,包括肿瘤微血管密度增加、血管结构异常及merlin蛋白失活等。
二、微血管密度增加与VS瘤内微出血
任何体积为>2-3mm3的实性肿瘤的生长都需要血管新生来提供氧气和营养。血管生成是指血管从原有的血管系统中生成新血管的过程，其特征是血管基底膜和周围的细胞外基质通过内皮细胞的活化和迁移而降解。组织缺氧诱导肿瘤细胞旁分泌血管生成因子，从而激活邻近的内皮细胞增殖和迁移[][19-20]。在既往的报道中，在 VS瘤中广泛观察到肿瘤微血管密度增加[][21-23]，提示二者之间存在相关性。VS瘤内微血管密度增加与多种促血管生长因子的高表达有关。
1. 血管内皮细胞生长因子(VEGF)：
VEGF可通过促进血管内皮细胞的增殖和迁移进而诱导血管新生，引起肿瘤血管生成、扩张和通透性增加[][19]。此外，VEGF通过促进肿瘤血管中血浆蛋白的外渗，形成新的血管外基质，有利于内皮细胞向内迁移和增殖[][19-20]。现有研究表明血管内皮生长因子A (VEGF-A)及其受体酪氨酸激酶（VEGFR1）在VS中高表达，且其表达水平与VS的生长速率相关，提示VEGF可能通过促进肿瘤血管生成而诱导肿瘤生长[][20-21]。Koutsimpelas等人在mRNA和蛋白水平上对VEGF进行分析得到了类似的结论，且进一步指出VEGF的表达水平与VS微血管密度（Microvessel Density MVD）呈正相关[][22]。然而，Brieger J等对34例VS患者的手术标本进行免疫组化研究，发现VSs中仅偶尔表达VEGF，这与Cayé-Thomasen等人的结果相矛盾，有趣的是，其进一步研究又得到了与Cayé-Thomasen一致的结果，并认为对VEGF的检测很大程度上取决于所使用的抗体，证实了VEGF在VS中高表达[][24]。此外，De Vries M[][25]的研究表明CD163的表达水平与VS微血管密度正相关，而CD163作为M2型肿瘤相关巨噬细胞的特异性标志物，提示M2型肿瘤相关巨噬细胞参与了VS血管生成。有研究表明[][26]，促炎M1型在室管膜下巨细胞瘤（SGCTs）中占主导地位，而促血管生成的M2型在VSs中占主导地位。M2型肿瘤相关巨噬细胞不仅能抑制抗肿瘤炎症反应，参与损伤组织的重构和修复，并能促进肿瘤血管新生，M2型肿瘤相关巨噬细胞与VEGF的产生有关[][27-28]，提示在VS中M2型肿瘤相关巨噬细胞可能是通过增加瘤内VEGF表达进而促进肿瘤微血管的增长。
2.成纤维细胞生长因子(FGFs)：
FGFs作为促血管生成因子，参与促进血管内皮细胞增殖、迁移和分化等过程[][29-31]。有报道称雪旺细胞是bFGF的主要来源，在神经创伤后雪旺细胞可上调bFGF表达[][29]。Murphy首次报道了VSs中bFGF mRNA水平增高[][30]，Koutsimpelas 的研究证实了bFGF在VS中的高水平表达，并认为bFGF的高表达与VS的MVD正相关[][22]。此外，在活化的内皮细胞中bFGF可通过调控PDGF-BB的表达进而发挥促肿瘤血管生成的作用[][31]。不仅如此，FGF 还能与整合素αvβ3 结合，形成的整合素－FGF－FGFＲ 三元物可诱导肿瘤血管生成[][32-33]。Lim的研究表明αvβ3在前庭神经鞘瘤中高表达[][34]，我们推测在VS中，可能也存在着这一机制诱导肿瘤血管生成。
3.基质金属蛋白酶（MMPs）：
MMPs是一组需要 Zn 2+或 Ca 2+等金属离子作为辅助因子的肽酶，其作用是降解细胞外基质（ECM）和基底膜中的胶原成分，进而促进肿瘤侵袭和转移，同时还具有促进肿瘤血管生成的作用。基质金属蛋白抑制剂（TIMPS）具有特异性抑制MMPs活性的作用，在正常情况下，组织中MMPs 与TIMPS保持相对平衡状态[][35-36]。MMPs通过降解基底膜基质和重构ECM在血管生成的起始阶段发挥作用，MMP-2和MMP-9已被证明在导致肿瘤血管化的“血管生成开关”中起关键作用[][35-36]。MMP-2、MMP-9在VS中的高表达，提示MMP-2、MMP-9可能参与了VS的血管生成[][36-37]。MLler 对12例实性VSs进行了酶联免疫吸附测定，结果表明所有的VSs均可表达MMP9、MMP2及T2MP-1，并认为MMP9的浓度与VS的绝对生长速度强烈正相关。Moon K等[][38]对9例囊性VS进行了明胶酶谱和免疫组化研究，在所有病例的囊液中均有MMP-2表达，且MMP-2明显定位于囊壁内表面的肿瘤细胞，该组病例肿瘤包膜与面神经粘连严重，作者认为MMP-2可能参与了VS囊腔形成或扩大，并通过促进肿瘤扩大或引起肿瘤神经屏障蛋白水解降解而加重对面神经的粘连。关于整合素αvβ3的研究提供了MMP-2的活性指示，目前已知MMP-2在VI型胶原水解后可与αvβ3结合，从而促进血管生成。由于αvβ3在VS中表达上调[][34]，MMP-2与αvβ3结合可能在VS血管生成过程中发挥间接促进作用。
4.促炎症细胞因子 Taurone 等人对VS及正常前庭神经组织的促炎症细胞因子进行了检测，包括TGF-β1、IL-1β、IL-6、TNF-α等，结果提示TGF-β1、IL-1β、IL-6较正常前庭神经组织高表达，而TNF-α则低表达，提示肿瘤雪旺细胞可产生促炎性细胞因子，这些细胞因子以自分泌方式分泌，刺激细胞增殖。作者认为其机制可能是炎症因子通过促进肿瘤血管生成，进而促进肿瘤发展[][39]。Vries在CD68阳性细胞较多的VS中，其微血管密度也明显较高，提示炎症反应参与了VS的微血管生成[][23]。
三、微血管结构异常与VS瘤内微出血
瘤内微出血是VS公认的病理学特征，微血管结构异常被认为是其原因之一，血管异常以微小血管局灶性扩张、管壁玻璃样变性、海绵状或网状结构为特征，这些变化被认为易于发生自发性血栓形成、坏死，进而红细胞渗漏形成微出血[][6]。Thamburaj 对16例VS患者和5例脑膜瘤患者均于开颅手术前行T2加权梯度回波（GRE），其中15例VS发现微出血，而5例脑膜瘤均未发现微出血，术后病理证实与微出血与术前T2加权GRE结果一致，作者认为脑膜瘤缺少确切的微血管病变，故而极少发生微出血[][6]。回顾既往关于VS出血的病例报告中，在几乎所有病例的组织病理学中均观察到血管形态的异常，包括新生血管的血管壁薄弱、血管局部扩张及呈窦状、远端静脉血栓形成等，并认为这些异常的形态特征使血管呈高渗状态，从而导致VS易发生自发性出血，主要表现为蛛网膜下腔出血或瘤内出血[][9-15]。不难看出，无论是瘤内微出血还是大出血，其血管异常存在某些共性，例如：血管壁薄弱、血管局部扩张、血栓形成等。Park CK认为瘤内微出血在囊性VS的发生中起主导作用，这些囊性病变反过来又可以引起瘤内出血，有时还会引起蛛网膜下腔出血[][40]。由此看来，VS瘤内微出血与大出血似乎是同一病理过程的不同阶段，但事实上，就发生率而言，微出血的发生率远远高于大出血，提示还存在着某些微血管的异常改变暂不为人所知。
1. VEGF与微血管结构异常 近年来研究表明，肿瘤的发生、发展和转归与新生血管成熟障碍密切相关。肿瘤血管成熟与调节血管成熟的多种生长因子有关，其中包括已经证实在VS中高表达的VEGF。VEGF与其高亲和力受体VEGFR-1、VEGFR-2结合，溶解血管内皮钙粘蛋白介导的内皮间相互作用，引起血管新生、血管通透性增加[][39]，红细胞渗出；VEGF 可介导激活PDGF-Rβ和VEGF-R2组成的受体复合物，抑制PDGF-Rβ信号通路，进而抑制周细胞覆盖，造成新生血管的去稳定和血管成熟障碍[][41]；此外，肿瘤中由 VEGF 诱导的血管生成素2(Ang2)过度表达也可导致周细胞覆盖丢失、血管失稳[][42]。VEGF及其受体VEGFR-1在VS中的高表达强烈提示VEGF在血管扩张和渗漏中发挥重要作用。Plotkin给10例前庭神经鞘瘤患者静脉注射VEGF拮抗剂贝伐珠单抗，结果9例患者肿瘤体积缩小，4例患者听力得到改善，作者认为其作用机制与贝伐珠单抗降低了肿瘤血管通透性，相关血管源性水肿减轻有关[][4]。在Plotkin研究的基础上， Wong等人[][5]通过进一步的动物实验证实了贝伐珠单抗是通过促进merlin蛋白缺陷脑瘤裸鼠的VS血管正常化而发挥作用。
2.其他 与VEGF类似，MMPs不仅在促肿瘤血管生成的过程中发挥“血管生成开关”的作用，还与血管结构完整性密切相关。Raffetto发现在主动脉瘤中，MMP2 和 MMP9 高表达与血管壁弹力蛋白的缺失相关[][43]，但目前在VS中尚无类似报道，这可能成为研究VS血管成熟度的新方向。目前的研究发现，在脑膜瘤、肾透明细胞癌及宫颈癌中发现了分化型（CD31+/CD34+）和未分化型（CD31+/CD34 -）两种不同类型的血管，大多数分化型的血管由SMA标记的周细胞所覆盖，而未分化型的血管缺乏周细胞覆盖[][44-46]。据此，我们推测在VS中可能也存在类似的未分化型血管。
四、Merlin蛋白失活与瘤内微出血
Merlin蛋白是NF2基因的表达产物，Merlin 蛋白可通过调节细胞外信号而起到抑制肿瘤生长的作用。目前研究已证明，NF2基因突变、缺失、甲基化异常等将导致Merlin失活，进而引起肿瘤细胞增殖和VS的发生[][5,47-49]。既往我们对merlin蛋白的研究主要集中在Merlin如何在VS的形成中发挥抑制作用。新的研究表明，在缺乏merlin蛋白的神经鞘瘤细胞中，脑信号蛋白 3F（SEMA3F）特异性下调。SEMA3F具有抗血管生成因子作用，可降低血管密度，并且增加血管周细胞覆盖率。正常情况下，机体内VEGF与SEMA3F处于平衡状态。Merlin失活可通过Rho GTPase Rac1途径下调抗血管生成蛋白SEMA3F表达，使得VEGF/SEMA3F比值增大，原有平衡被打破，进而导致肿瘤血管生成异常、肿瘤生长、进展。当在神经鞘瘤细胞中重新注入SEMA3F时，作者观察到肿瘤血管正常化，肿瘤负荷减少[][5]。该研究表明merlin蛋白除了抑瘤活性外，还可通过调节VS中SEMA3F表达，发挥抑制肿瘤血管生成的作用。再此基础上，进一步研究指出merlin蛋白失活可使semaphorin/neuropilin轴下调，允许VEGF发挥促进血管生成作用， semaphorin/neuropilin轴是抑制VEGF信号通路的主要通路。此外，Merlin还可诱导VS中血小板反应蛋白2（TSP2）表达，从而发挥抗肿瘤血管生成的作用[][5]。 不仅如此，Merlin蛋白还能抑制与VS发生相关的多种受体酪氨酸激酶，这其中便包括VEGFR[][49]，当Merlin蛋白失活时，VEGFR表达增加，PI3K/AKT/mTORC 1/2 信号通路激活。如前所述，VEGF可通过多种分子途径参与VS血管密度增高和血管形态异常。
五、问题与展望
瘤内微出血作为VS公认的病理学特征已经得到证实，微出血可能是VS自然史的一部分，但引起VS微出血的机制仍缺乏相关研究。通过对肿瘤内微血管密度、异常血管形态及Merlin蛋白等方面的研究，我们对VS瘤内微出血的可能原因及相关机制已有初步认识。随着认识的不断加深，我们相信通过调节相关靶点来抑制VS瘤内微血管形成和生长，促进微血管正常化，进而抑制VS的发生和发展将具有十分广阔的前景。
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