【摘要】：目前以肿瘤疫苗和单克隆抗体为代表的特异性免疫疗法在临床上得到广泛应用,并显示出良好的发展前景[1]。ctla-4是一种重要的免疫检查点，能够下调免疫应答。如今免疫检查点抑制剂，如CTLA-4抑制剂对于肿瘤展现了优秀的治疗成果。然而，在治疗过程中免疫有关不良事件也成为新的问题。本文主要针对CTLA-4和CTLA-4抑制剂在恶性黑色素瘤、肝癌、肺癌和结直肠癌等的免疫治疗研究进展作一综述。
【关键词】免疫治疗；免疫检查点；CTLA-4
1 CTLA-4概述
在表达人和小鼠CTLA4基因的CTLA4H/M小鼠中，CTLA-4抑制剂结合人而非小鼠CTLA-4的抗体能有效地诱导Treg缺失和Fc体依赖性肿瘤排斥反应[2]。肿瘤患者血清中可溶性CTLA-4(soluble CTLA-4,sCTLA-4)的表达水平升高,可能通过双重影响B7-分化群28(B7-cluster of differentiation 28,B7-CD28)和B7-CTLA-4信号成为恶性肿瘤发生和发展的一个重要因素[3]。
2 CTLA-4抗体在肿瘤免疫治疗中的应用
2.1恶性黑色素瘤
恶性黑色素瘤是一种皮肤肿瘤，发病率呈上升趋势[4]。Ipilimumab，首次被用于在临床上治疗晚期恶性黑色素瘤的药物，是一种CTLA-4抑制剂，通过促进T细胞活化，提高患者免疫能力[5]。而其他几种识别CTLA-4抗体的药物Tremelimumab[6]等也正在引起关注。
其原理是T细胞活化后CTLA-4表达上调，CTLA-4可以竞争结合在B7上，阻断T细胞受体信号，抑制IL-2的基因转录和T细胞的增值[7]。治疗性ctla-4抗体ipilimumab可以损害cd4+效应t细胞的反应，这种活性是由其fc部分和cd16表达细胞介导的[8]。根据Alexander M.M[9]的研究表明，伊普利单抗辅助治疗显著延长RFS（无复发生存期），DMFS（无远处转移生存率）和OS（总生存率）的好处是长期持续的。
2.2肝癌
几乎83%的肝癌是在不发达国家诊断出来的[10]。根据张勇[11]研究结果表明，肝癌组织中PD-1/CTLA-4共同低表达状态与风险转移和死亡密切相关。而且小鼠H22肝癌通过单独或联合抑制PD-1和CTLA-4能够得到一定改善。到目前为止，免疫检查点抑制剂对于人类肝癌的研究调查尚不明确，但有相关研究证明，原发性肝癌患者腹腔积液、外周血PD-L1与CTLA-4的表达与病因密切相关[12]。目前纳米抗体CTLA-4 Nb16增强DC/Hep G2-FC诱导的特异性CTL高效抗肝癌作用, 为肝癌的过继治疗提供了一条有潜在临床应用价值的新策略[13]。
2.3肺癌
CTLA-4基因多态性与肺癌易感性的研究主要集中在+49 A>G(rs231775),60 G/A(rs3087243)、CTLA4-1661 A/G(rs4553808)及-318(C-318/T-318)位点上[14]。根据研究发现，肺腺癌的发生可能与CTLA-4蛋白在肺腺癌细胞及其TILs中的过表达有关[15]。根据任爽[16]等人的研究结果,在CTLA-4 抗体的作用下，Lewis 肺癌小鼠肿瘤生长明显减缓，小鼠的生存时间也得以提升。
联合应用PD-1/PDl-1和抗CTLA-4抑制剂可提高NSCLC的疗效，不仅在NSCLC中，而且在小细胞肺癌（SCLC）的一线或二线治疗中是一种非常有前途的方法[17]。而单独使用CTLA-4抑制剂，根据目前数据并无显著效果，但脉冲meki治疗结合CTLA-4抑制剂可延长突变kras荷瘤小鼠的生存期[18]。
单用PD-1/PD-L1抑制剂和PD-1/PD-L1联合化疗均能显著改善男性患者的总生存期和无进展生存期[19]。
2.4结直肠癌
资料显示，2012年全世界共有136万结直肠癌新发病例，是仅次于肺癌和乳腺癌的第三大增长最快的恶性肿瘤；而结直肠癌死亡13.9万例，位于肺癌、肝癌、胃癌和食管癌之后[20]。研究表明，CTLA-4+49 G/A基因多态性可能与结直肠癌的发生有关[21]。
在119例MSI-H大肠癌患者的大型第2阶段临床试验中，nivolumab和ipilimumab在12个月时显示出更高的应答率（55%）、无进展生存率（71%）和总生存期（85%），并且患者报告的结果包括功能、症状和生活质量与nivolumab单一疗法相比有更显著的效果[22]。
3 问题与展望
免疫检查点抑制剂(ICI)类由此导致的免疫活性的增加是多种皮肤不良反应的原因，包括中性粒细胞性皮肤病[23]。免疫相关不良事件(irAEs)还影响胃肠道、肝脏和内分泌系统，当伊皮利木单抗和nivolumab合用时严重程度更高[24]。目前免疫相关性小肠结肠炎（IREC）是最常见的导致停药的严重免疫相关不良事件之一。但联合抗肿瘤坏死因子α和免疫检查点抑制剂联合治疗是安全的[25]。
CTLA-4抑制剂虽然在肿瘤免疫治疗中有良好表现，但还是存在许多待攻克的难关，在多种肿瘤的治疗中仍需要配合传统的化疗和放疗或者联合治疗发挥作用。
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