【摘要】 目的：探讨醒后缺血性卒中（ After wake-up, ischemic stroke,WUIS）患者通过影像检查磁共振弥散加权成像（DWI）和液体衰减反转恢复序列（FLAIR）的失匹配来指导使用阿替普酶静脉溶栓的安全性及有效性。方法：选取WUIS患者，经患者或家属签署知情同意书后完善头磁共振检查，对于符合磁共振弥散加权成像序列呈现高信号，同时液体衰减反转恢复序列对应区域还未呈现高信号的48例WUIS患者使用标准剂量的阿替普酶进行静脉溶栓治疗（WUIS组），同时将发病时间明确的且发病时间在4.5h以内的急性脑梗死患者，给与标准剂量阿替普酶静脉溶栓的156例患者作为标准溶栓组。对患者在各个时间点（溶栓前，溶栓后1h、24h、7d）进行美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS）评分及溶栓后3m的改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分并记录，然后进行比较，同时根据患者病情变化及时完善头颅ct，监测各种并发症。结果：两组在溶栓后的NIHSS评分呈下降趋势，WUIS组患者溶栓后的NIHSS评分与溶栓前相对比呈现明显改善（P<0.05），而标准溶栓组患者的NIHSS评分在溶栓后1h，24h，7d均明显降低（P<0.05）。对两组患者溶栓后3m的mRS评分进行对比差异无统计学意义 (P>0.05)。两组患者溶栓后比较不良事件发生状况差异无统计学意义 (P>0.05)。结论：对于WUIS患者，影像检查DWI-FLAIR的失匹配指导阿替普酶静脉溶栓治疗是安全有效的手段之一。
【关键词】醒后缺血性卒中；磁共振弥散加权成像；液体衰减反转恢复序列；静脉溶栓；阿替普酶
急性脑梗死是一种高发病率、高致残率、高病死率、高复发率及并发症多的疾病【1】，给患者带来了巨大的经济负担和心理负担。目前，急性脑梗死在时间窗内给予血管再通治疗是目前公认的最有效的治疗方法，主要包括阿替普酶静脉溶栓和血管内治疗，血管再通治疗的成功率和发病时间成正相关。目前治疗急性缺血性脑卒中最安全有效的治疗方法是在时间窗内给与阿替普酶静脉溶栓治疗【2】，研究显示，欧美地区急性脑梗死患者中WUIS患者约占20%【3】。由于没有明确的发病时间，所以发病时间我们不得而知，一般是通过患者最后看起来正常的时间来算时间窗，使得我国一部分病人失去了静脉溶栓这一最安全有效的干预手段，与时间窗相比，组织窗有着他们更多发展优势，扩大了血管再通治疗的适宜人群，日本一项纳入816例急性脑梗死患者的研究可以发现，通过影像系统评估后，用组织窗代替中国传统教学时间窗，可以使30%的醒后缺血性卒中患者接受静脉溶栓治疗【4】.本研究通过影像检查DWI-FLAIR的失匹配指导醒后缺血性卒中患者进行阿替普酶静脉溶栓治疗，评估其安全性及有效性。
1.资料与方法
1.1一般资料
选取2019-年3月—2019年9月在首都医科大学附属北京天坛医院急诊就诊的醒后缺血性卒中患者，行头颅磁共振检查存在磁共振弥散加权成像和液体衰减反转恢复序列失匹配并同意阿替普酶静脉溶栓者48例，另选取发病时间窗明确的4.5h以内的急性脑梗死患者156例为标准溶栓组，所有患者均符合阿替普酶静脉溶栓标准，两组患者在基线资料各方面比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。
1.2入选标准
1.2.1 标准溶栓组患者入组标准：1.有急性脑梗死引起的局灶性/全面性神经功能缺损的临床表现且不能完成病前所有活动；2.距离症状出现的时间小于等于4.5 h ; 3.患者年龄必须大于/等于18周岁；4.颅脑CT扫描排除了蛛网膜下腔出血、硬膜下出血、硬膜外出血、原发性脑室出血、脑实质内出血且无与此次临床表现相对应的明显脑梗死低密度责任病灶; 5.NIHSS评分在25分以内；6患者家属签署知情同意书。
1.2.2 WUIS组患者入组标准：1.有急性脑梗死引起的局灶性/全面性神经功能缺损的临床表现且不能完成病前所有活动；2.醒后缺血性脑卒中距最后正常状态或基线水平大于4.5h且小于12h的患者；3.患者年龄必须大于/等于18周岁：4.颅脑CT扫描排除了蛛网膜下腔出血、硬膜下出血、硬膜外出血、原发性脑室出血、脑实质内出血且无与此次临床表现相对应的明显脑梗死低密度责任病灶; 5.患者或家属签署知情同意书后行头颅磁共振检查，包括T1WI、T2WI、DWI、T2FLAIR、MRA序列，使用3.0t磁共振扫描仪，由两位经验丰富的影像科老师背对背分别评估，比较磁共振弥散加权成像和液体衰减反转恢复序列是否存在失匹配。如果磁共振弥散加权成像序列出现高信号病灶且病灶范围小于大脑中动脉流域的三分之一且磁共振液体衰减反转恢复序列未见高信号改变。6. NIHSS大于等于6分的须请介入会诊，排除所有适合急性血管内介入治疗或不同意血管内治疗的患者：7.NIHSS评在25分以内；8患者或家属签署溶栓知情同意书。
1.3两组排除标准
1.根据入院时头CT或MRI诊断为脑实质内出血、原发性脑室岀血、蛛网膜下腔出血、硬膜下出血、硬膜外出血等；2. 曾经有颅内岀血史；3. 3m内有较为严重的头部外伤史或脑梗死；4. 有颅内肿瘤且为轴内肿瘤的、大于等于10mm的颅内动脉瘤的；5. 近3m内接受过脊髓内或颅内手术的；6. 近2w内有大型外科手术；7. 近3w内有胃肠道出血或有胃肠道肿瘤的患者；8. 正在发生活动性内脏出血的；9. 怀疑或既往有主动脉夹层的、感染性心内膜炎可能的；10. 近1w内动脉穿剌且是不易压迫止血部位的；11. 溶栓开始前血压升高:收缩压≥180 mm Hg,或舒张压≥100 mm Hg，降压后可以考虑溶栓；12. 可能存在急性出血风险的，包括PLT<100 x 109/L、INR>1.7、APTT>40秒、PT>15秒；13.在24 h内接受过非预防剂量而是全治疗剂量低分子肝素治疗的患者；14. 口服华法林且国际标准化比率（INR）>1.7或凝血酶原时间(PT)> 15 s；15. 48 h内服用过新型口服抗凝剂，或各种实验室检査（APTT、INR、PLT、ECT、TT、Xa因子活性测定）异常；16. 入院时血糖小于2.8 mmol/L 或 大于22.22 mmol/L，需要纠正后可以考虑；17. 头CT或MRI提示梗死面积大于三分之一大脑中动脉供血区的；18 .轻型非致残性卒中；19.癫痫发作后出现的局灶性神经功能缺损；20.妊娠期或产妇；21.痴呆；22. 既往疾病遗留严重神经功能残疾（基线mRS评大于等于4分）；23.近3m内有心肌梗死史和（或）冠脉支架史；24.有严重肝肾功能损害或肝炎（备注:严重肝功能损害是指ALT/AST大于2倍正常上限；严重肾功能损害是指血肌酐值大于1.5倍正常上限）；25.患有其他疾病，预计生存时间小于3个月的患者；26.既往头磁共振显示有10个以上微出血灶的。
1.4影像学检查
1.4.1颅脑CT平扫：两组所有患者均使用飞利浦64排螺旋CT行颅脑CT平扫排除颅内出血，且无与此次临床表现相对应的明显脑梗死低密度责任病灶。
1.4.2磁共振成像：WUIS组于CT平扫后，经患者或家属签署知情同意书后行头颅磁共振检查，包括T1WI、T2WI、DWI、FLAIR、MRA序列，使用飞利浦3.0t磁共振扫描仪，由2位经验丰富的影像科老师分别对比磁共振弥散加权成像和液体衰减反转恢复序列是否存在失匹配。如果磁共振弥散加权成像序列出现高信号病灶且病灶范围小于大脑中动脉流域的三分之一且磁共振成像液体衰减反转恢复序列未见高信号改变则符合WUIS组入组标准。
1.5 治疗方法与疗效评定
1.5.1治疗方法：两组均给予标准剂量阿替普酶进行静脉溶栓治疗，（总剂量按0.9mg／kg,最大不超过90mg,其中10％团注1分钟，剩余90%在60分钟内静脉泵入）。当患者接受阿替普酶静脉溶栓治疗时，应当准备好应对处理各种急性副反应，包括有可能导致部分性气道梗阻的血管源性水肿、出血性并发症，严密监测生命体征、意识状态、血压变化、是否有新发头痛及原有头痛是否有加重趋势、NIHSS评分，根据患者情况必要时随时复查脑CT。所有患者静脉溶栓后24h复查颅脑CT如果未见新发高密度影，根据患者情况给与抗栓治疗，1.对于具有明确抗凝指征的（怀疑存在心源性栓塞，如人工心脏瓣膜、心房颤动等）患者，根据德国专家对于心源性栓塞早期抗凝遵守“1、3、6、12”原则，经患者或家属签署知情同意后启动抗凝治疗（达比加群 110mg 2次/日 口服），2.对于非心源性卒中患者则启动抗板方案，其中溶栓后24h NIHSS评分小于等于3分的患者给予阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗21天，严密监测各部位出血并发症，之后单独使用氯吡格雷75mg，1次/日 口服，其余患者均给予氯吡格雷75mg ，1次/日 口服，常规给予阿托伐他汀40mg强化降脂、稳定斑块、改善侧支循环等治疗。
1.5.2疗效评定
由接受过NIHSS评分专业训练且对分组不知情的神经内科医生，记录患者各时间段的NIHSS评分（包括溶栓前、溶栓后1h、24h，7d），以及mRS评分（溶栓前、溶栓后90d），对于90d mRS评分小于等于2分的患者定义为中期转归良好，根据以上指标进行临床疗效评定。
1.5.3安全性评定
记录并积极处理各种并发症，包括梗死后出血转化，其他不同部位出现出血(皮下组织出血、口腔黏膜出血、泌尿系出血等)、癫痫、血管源性水肿、血管再闭塞发展情况。以溶栓后症状性颅内出血及溶栓后3个月死亡率作为安全性评定标准，症状性脑出血定义采用ECASSII研究标准：溶栓后7d内包括意识、偏瘫、言语障碍等临床症状加重或NIHSS评分增加大于等于4分，且CT上见到与临床症状加重无论因果关系的出血。
1.6统计学处理 所有数据采用SPSS21.0统计学软件处理。所有连续变量采用Kolmogorov-Smimov法进行正态性检验，服从正态分布的采用均数±标准差表示及t检验分析；不服从正态分布的采用中位数（第一四分位，第三四分位）表示及秩和检验分析。分类变量采用频数（百分比）来表示及χ2检验分析。P<0.05为差异有统计学意义。
2实验结果分析
2.1两组患者临床基线资料比较：比较两组患者在病因分型，年龄，性别，糖尿病、高血压、吸烟、血糖、血脂等基线临床资料差异均无统计学意义 (P>0.05),见表1。
表1 两组患者基线临床资料比较[±s,n(%)]
.png)
注：CISS分型：包括病因和发病机制的2011年中国缺血性卒中分型；LAA；大动脉粥样硬化；CS：心源性栓塞；PAD：穿支动脉病变；OE:其他病因；UE：原因不明。
2.2两组患者在溶栓安全性和有效性比较
比较两组患者溶栓后各时间段的NIHSS评分（1h、24h、7d）差异无统计学意义。(P>0.05),两组患者溶栓后中期转归良好率比较差异无统计学意义(P>0.05)见表2。比较两组患者症状性出血转化发生率差异无统计学意义(P>0.05),比较两组患者溶栓后3m死亡率差异无统计学意义(P>0.05)见表3。
.png)
3.讨论:
急性脑梗死缺血后发生缺血的瀑布效应是多方面的，梗死核心区周围存在一个缺血边缘区，如果血流可以快速恢复，边缘区神经细胞功能可恢复正常，若缺血持续细胞则进入膜衰竭状态，临床治疗的目的就是抢救半暗带，目前治疗脑梗死急性期治疗成功的前提和基础是超急性期迅速溶栓复流，从而挽救边缘区的神经细胞。多个研究已经证实了阿替普酶静脉溶栓治疗缺血性卒中的安全性和有效性，在各国指南有所推荐【5】，但静脉溶栓治疗有严格的时间窗限制，虽然ECASSIII将静脉溶栓时间窗扩大至4.5小时，但整体脑梗死的溶栓比例仍较低，对于WUIS患者，因发病时间不确定，按传统的时间窗概念，大多数WUIS患者因超过时间窗而未能行静脉溶栓治疗。
近年来，随着多模式影像信息技术的发展,有更多的方法可以更好的评估脑梗死患者的发病时间及缺血半暗带。众所周知，急性脑缺血时，缺血区的部分神经细胞、星型胶质细胞、线粒体首先出现肿胀发生细胞毒性脑水肿，然后激活的中性粒细胞与血管内皮细胞相互作用，导致内皮细胞损伤、血管通透性增加继而出现血管源性脑水肿，磁共振弥散加权成像是目前检测细胞毒性水肿最为敏感的无创检查方法，急性脑缺血缺氧首先导致细胞毒性脑水肿在磁共振弥散加权成像序列上表现为高信号，是目前公认的鉴别早期脑组织核心梗死区灵敏度(88％-100%)和特异度(95%-100%)最高的影像检查方法，症状出现数分钟后磁共振弥散加权成像序列上即可出现高信号改变【6】。磁共振成像液体衰减反转恢复序列是优于常规T2序列的磁共振成像技术，脑组织缺血缺氧后数小时内出现的血管源性脑水肿可以被磁共振液体衰减反转恢复序列高信号灵敏的反应出来，这表明血管通透性增高，破坏了血脑屏障的完整性，与MRI的其他序列联合应用有助于确定卒中的缺血半暗带、病因、可能的发病机制及发病时间。
研究发现，绝大部分WUIS被发现的时间接近于发病时间，WUIS患者缺血再灌注损伤时病理生理变化及影像学特征方面与发病3-6小时明确时间窗的急性缺血性卒中（stroke while awake,SWA）比较差异并无统计学意义【7】，有研究系统的分析了SWA患者中磁共振弥散加权成像和磁共振液体衰减反转恢复序列的失匹配模式与卒中发病时间的关系，结果提示卒中发病3小时内磁共振弥散加权成像和液体衰减反转恢复序列的失匹配的灵敏度为74%，4.5小时内为62%，而两个时间点的特异性均达82％【8】，本研究结果与之前国际上其他人群研究结果一致，越来越多的研究支持多模式影像技术指导下WUIS可从静脉溶栓治疗中获益的结论【9】。
影像检查DWI-FLAIR的失匹配是基于急性脑缺血发生后病理生理改变的一种通过影像的信息技术，较CT灌注扫描及磁共振灌注成像具有无创、扫描时间短、无需使用造影剂的优点，应用多模式磁共振技术（影像检查DWI-FLAIR的失匹配）用于指导WUIS患者行阿替普酶静脉溶栓治疗是安全有效的，溶栓时间窗虽然简单易行，但是急性脑梗死再灌注治疗在临床上常规教学应用固定时间窗来指导目前看来存在诸多社会问题，伴随着我国多种影像诊断相关技术的不断发展，指导临床医生选择治疗方法依赖于组织窗更有发展优势的证据也越来越多，今后在临床工作中应该逐渐推广组织窗的概念和应用，同时在这些方面也应该进行更多的临床实践、影像技术和发病机制相结合的大型研究，可以更好地指导临床医师工作，使越来越多的患者获益。
【1】Fonarow G C，Zhao X，Smith E E,et al. Door-to-nee dle times for tissue plasminogen activator administra tion and clinical outcomes in acute ischemic stroke be fore and after a quality improvement initiative]J]. Ja- ma,2014,311:1632-1640.
【2】HACKE W,KASTE M,BLUHMKI E,et al.ECASS Investi gators .Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke[J].N Engl J Med,2008,359( 13): 1 317-1 329.doi： 10.1056 /NEJMoa0804656.
【3】Reid JM , Dai D, Cheripelli B , et al. Differences in wake-up and unknown onset stroke examined in a stroke registry [ J ]. Int J Stroke,2015,10(3) ：331-335.
【4】NAGAIK, AOKI J, SAKAMOTO Y, etal. About 30% of wake-up stroke patients may be candidate fbr the tPA therapy using Negative-FLAIR as a "tissue clock''[J/OL]. J Neurol Sci, 2017, 382: 101-104. https: //doi.org/10.1016/j.jns.2017.09.042.
【5】Chin J Contemp Neoral Neurosurg,November 2019,Vol.19,No,11:897-898.
【6】 Vert C, Parra-Farinas C, Rovira A. MR imaging in hyperacute ischemic stroke [J]. Eur J Radiol,2017,96:125-132.
【7】 Roveri L, La Gioia S, Ghidinelli C, et al. Wake-up stroke within 3 hours of symptom awareness: Imaging and clinical features com pared to standard recombinant tissue plasminogen activator treated stroke[ J]. J Stroke Cerebrovasc Dis,2013 ,22(6) ：703-708.
【8】Petkova M, Rodrigo S, Lamy C, et al. MR Imaging helps predict time from symptom onset in patients with acute stroke : Implica tions for patients with unknown onset time [ J]. Radiology,2010, 257(3) ：782-792.
【9】Thomalla G, Fiebach JB, Ostergaard L, et al. A multicenter, ran domized ,double-blind, placebo-controlled trial to test efficacy and safety of magnetic resonance imaging-based thrombolysis in wake up stroke (WAKE-UP) [J]. Int J Stroke,2014,9(6) ： 829-836.