【摘要】 目的：探讨腺苷蛋氨酸联合糖皮质激素在药物性胆汁淤积性肝病（CLD）中的临床疗效与可行性。方法：选取2017年7月-2019年8月笔者所在医院收治的98例药物性CLD患者，随机分为观察组与对照组，各49例，对照组仅给予综合保肝治疗，观察组在此基础上应用腺苷蛋氨酸+糖皮质激素，观察两组治疗前后肝功能指标，评估临床疗效与用药安全性。结果：两组患者治疗后血清总胆红素（TBIL）、谷丙转氨酸（ALT）、谷丙转氨酶（ALP）、谷氨酰转肽酶（γ-GT）各项肝功能指标均得到明显纠正，但观察组下降幅度明显大于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗总有效率为95.9%，明显高于对照组的81.6%，差异有统计学意义（P<0.05）；有3例（6.12%）患者出现轻微不良反应，包括血糖轻度升高、低血钾、电解质紊乱各1例，对症治疗后症状消失，未出现感染、白细胞升高、上消化道出血等严重不良反应，对照组有4例（8.16%）患者出现轻微不良反应，两组不良反应发生率相似，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：腺苷蛋氨酸联合糖皮质激素是一种安全、有效的用药方案，在保证治疗效果的同时不会增加不良反应，值得在药物性胆汁淤积性肝病中推广使用。
【关键词】 药物性胆汁淤积性肝病； 腺苷蛋氨酸； 糖皮质激素； 临床疗效
[Abstract] Objective: To investigate the clinical efficacy and feasibility of adenosylmethionine combined with glucocorticoid in patients with drug-induced cholestatic liver disease (CLD). Methods: from July 2017 to August 2019, 98 patients with drug-induced CLD were randomly divided into the observation group and the control group, with 49 cases in each group. The control group was only given comprehensive liver protection treatment. On this basis, the observation group was given adenosylmethionine + glucocorticoid to observe the liver function indexes before and after treatment, and to evaluate the clinical efficacy and drug safety. Results: after treatment, the liver function indexes of TBIL, alt, ALP and γ - GT in the two groups were significantly corrected, but the decrease of the observation group was significantly greater than that of the control group (P < 0.05); the total effective rate of the treatment was 95.9%, significantly higher than 81.6% in the control group, and the difference was statistically significant (P < 0.05) Statistical significance (P < 0.05); 3 patients (6.12%) had slight adverse reactions, including slight increase in blood glucose, hypokalemia, electrolyte disorder, 1 case respectively. After symptomatic treatment, symptoms disappeared, no serious adverse reactions such as infection, leukocytosis, upper gastrointestinal hemorrhage, 4 patients (8.16%) in the control group had slight adverse reactions, and the incidence of adverse reactions in the two groups was similar and poor The difference was not statistically significant (P > 0.05). Conclusion: adenosylmethionine combined with glucocorticoid is a safe and effective drug regimen, which can ensure the therapeutic effect without increasing adverse reactions. It is worth popularizing in drug-induced cholestatic liver disease.
[Key words] Drug cholestasis liver disease; adenosylmethionine; glucocorticoid; clinical effect
胆汁淤积性肝病（CLD）是临床常见肝脏疾病，药物因素是最常见的病因，起因为肝脏对药物及代谢产物的过敏反应或肝细胞损害，近年来随着临床各种新药的广泛应用及多药物联合应用的增多，本病发病率也呈现出明显升高趋势，严重危害我国居民生命健康及生活质量[1]。药物性CLD常伴黄疸迁延，在停用药物后黄疸症状仍持续数月甚至1年的时间，部分患者可发展为继发性胆汁性肝硬化，预后极差[2]。目前治疗药物性CLD的方法较多，但是疗效普遍不佳，且副作用多，笔者所在医院对于2017年7月-2019年8月收治的部分药物性CLD患者尝试采用腺苷蛋氨酸联合糖皮质激素治疗，取得了满意的效果，现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2017年7月-2019年8月在笔者所在医院就诊治疗的98例药物性CLD患者，入院后经病史询问、体格检查及实验室检查确诊，符合Maria药物性肝损害诊断标准。将全部患者按照入院先后顺序进行编号，编号奇数者纳入观察组，编号偶数者纳入对照组，各49例。其中观察组男27例，女22例，年龄24～65岁，平均（35.37±4.28）岁，病程4～31周，平均（14.56±2.98）周，致病药物：抗结核药25例，非甾体消炎药8例，抗生素7例，抗惊厥及抑郁药物6例，抗甲状腺药物3例。对照组男25例，女24例，年龄25～67岁，平均（33.41±4.90）岁，病程6～29周，平均（15.11±2.67）周，致病药物：抗结核药27例，非甾体消炎药10例，抗生素8例，抗惊厥及抑郁药物3例，抗甲状腺药物1例。两组受试者性别、年龄、病程等基本资料对比差异无统计学意义（P>0.05），有可比性。
1.2 方法
给予对照组综合保肝治疗：确诊后停用全部损肝药物，采用肌苷、维生素C、门冬氨酸钾镁等保肝药物治疗。
观察组在此基础上采用腺苷蛋氨酸+糖皮质激素治疗：腺苷蛋氨酸（生产企业：浙江海正药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20103110，规格：0.5 g×5支），取1000 ml腺苷蛋氨酸药液与250 ml 10%葡萄糖溶液充分混合均匀静脉滴注，1次/d，糖皮质激素琥珀酸氢化可的松[生产企业：天津生物化学制药有限公司，批准文号：国药准字H12020486，规格：0.1 g（按氢化可的松计算）]，取200 mg静脉滴注，1次/d，治疗1周后改为强的松（生产企业：浙江仙琚制药股份有限公司，生产批号：国药准字H20140321，规格：5 mg×100片），30 mg/次，治疗5～7 d
后逐渐减少剂量，连续治疗3～4周，根据患者病情选择胃黏膜保护剂治疗。
1.3 观察指标
（1）治疗前后检测肝功能指标，包括血清总胆红素（TBIL）、谷丙转氨酸（ALT）、谷丙转氨酶（ALP）、谷氨酰转肽酶（γ-GT）。（2）根据治疗后肝功能指标检测、血常规及患者症状改善情况评估临床疗效，显效：治疗4周后肝功能指标降至正常值×2以下，血常规恢复正常，症状消除；有效：治疗4周后肝功能指标下降超过50%，血常规基本恢复正常，症状明显改善；无效：未达到上述标准甚至恶化[3-4]。治疗总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。（3）评价观察组药物安全性，观察有无不良反应发生。
1.4 统计学处理
对本次研究数据采用Epidate 3.0录入、核对数据库，采用SPSS 17.0统计学软件进行统计分析。计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者治疗前后肝功能指标检测结果对比
治疗后观察组肝功能指标检测结果明显优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。
2.2 两组患者临床治疗总有效率对比
观察组临床治疗总有效率明显优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。
2.3 两组患者药物不良反应情况对比
观察组血糖轻度升高、低血钾、电解质紊乱各1例，经对症处理后得到有效纠正，未出现感染、白细胞升高、上消化道出血等严重不良反应，不良反应发生率为6.12%。对照组血糖轻度升高2例，低血钾、电解质紊乱各1例，经对症处理后得到有效纠正，未出现其他严重不良反应，不良反应发生率为8.16%，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（字2=1.554，P>0.05）。
3 讨论
药物引起的肝损伤可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型及混合型三种，其中胆汁淤积型肝损伤在药物性肝损伤中的发生率在20%～25%，临床特征以黄疸、皮肤瘙痒、血清碱性磷酸酶升高等表现为主。解热镇痛药、抗感染药、抗精神病药、降血糖药等药物均是临床中十分常见且容易引起药物性胆汁淤积的药物[5-7]。药物性CLD的发病机制为，在药物或其代谢物刺激下，肝细胞理化特性发生改变，肝细胞摄取过程受到抑制，进而在胆汁中形成不可溶性复合物，最终形成肝损伤，或者因破坏肝细胞成分而间接引起肝损伤[8]。本病的发病特征是TBIL、ALT等水平升高及黄疸、皮肤瘙痒，抗结核药、抗甲状腺药等都可能引起药物性胆汁淤积[9-10]。患者在停服肝损伤药物后，需经过数月才能恢复，目前临床并无治疗本病的特效药物，国内外研究显示早期联用腺苷蛋氨酸与糖皮质激素能够有效改善病情，而且患者依从性高[4-5]。本研究显示，观察组在使用该方案治疗后，不仅肝功能指标明显降低，下降幅度明显大于对照组，治疗效果比较理想，与对照组对比存在显著统计学差异（P<0.05），而且未出现严重不良反应，安全性较高，不良反应发生率与对照组比较无统计学差异（P>0.05）。腺苷蛋氨酸具有较强的生理活性，能够参与转甲基生化反应，对肝细胞膜流动性进行调节，促进胆汁排泄，因此治疗效果较好。此外，腺苷蛋氨酸可改善胆汁酸代谢系统的解毒功能，促进解毒过程中硫化物的合成。糖皮质激素则能够减轻非特异性反应，利于胆汁排泄。糖皮质激素的退黄机制为：稳定溶酶体膜，减轻非特异性炎症反应，促进胆汁排泄，改善全身毒性反应，通过阻断抗原抗体的合成途径，减轻肝细胞损伤[11]。研究表明，糖皮质激素在合并免疫高敏感性的药物性胆汁淤积性肝病患者也具有较好的治疗效果，但需要密切监测其不良反应[12]。由于糖皮质激素治疗效果显著且副作用少，患者依从性也较高。
综上，腺苷蛋氨酸与糖皮质激素联合使用治疗药物性胆汁淤积性肝病能够起到满意的治疗效果，而且不会增加不良反应，是一种安全、快速、可靠的治疗方案，值得推广。
参考文献
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