摘要：目的 探讨儿童门冬酰胺酶相关胰腺炎药学监护。方法 临床药师参与并发门冬酰胺酶相关胰腺炎儿童急性淋巴细胞白血病治疗，依据相关指南和最新循证医学证据，建立门冬酰胺酶相关胰腺炎药学监护要点。结果 药学监护要点为门冬酰胺酶相关胰腺炎较早和快速识别；门冬酰胺酶相关胰腺炎治疗药物方案建立与调整；评估门冬酰胺酶相关胰腺炎患儿是否可再次使用门冬酰胺酶。结论 通过药学监护，快速识别和管理门冬酰胺酶相关胰腺炎有助于确保患儿从门冬酰胺酶疗法中获得最大益处。
关键词：门冬酰胺酶；门冬酰胺酶相关胰腺炎；药学监护；儿童；急性淋巴细胞白血病
培门冬酶是一种对于门冬酰胺酶进行聚乙二醇化学偶联修饰后的新型门冬酰胺酶制剂。与L?ASP相似，急性胰腺炎仍是PEG?ASP主要的不良反应之一，门冬酰胺酶（L?ASP）治疗后发生的急性胰腺炎称为门冬酰胺酶相关胰腺炎，一旦发生，可能造成致命的后果。
1 对象与方法
1.1 研究对象
选取2018年12月至2019年12月本院经骨髓MICM分型确诊、应用PEG?ASP化疗的112例ALL患者，其中6例出现AAP，发病年龄3.8～9.9岁，男4例，女2例。治疗方案参照2018年儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议和CCLG?2015?ALL方案。
1.2 AAP诊断标准急性胰腺炎诊断标准
参照急性胰腺炎诊治指南（2018），至少满足以下2条：（1）急性胰腺炎临床症状；（2）血淀粉酶或脂肪酶增高≥正常值上限3倍；（3）影像学检查符合急性胰腺炎特征性改变。
1.3 治疗方法
AAP确诊后停用PEG?ASP，给予禁食、抗感染、维持水电解质酸碱平衡及营养支持等常规对症治疗，必要时给予生长抑素类药物及质子泵抑制剂，及时处理休克等相关并发症。
1.4 药学监护要点
1.4.1 AAP及时发现和严重程度
ALL患儿于VDLP诱导化疗方案期间，分别使用PEG-ASP和L-ASP，分别在使用2次和3次后，临床药师查房发现患儿有腹痛和(或)易激惹、腹部压痛、恶心、呕吐等急性胰腺炎症状。建议管床医师急查脂肪酶、血和尿淀粉酶，腹部CT、彩超。实验室检查结果显示，血脂肪酶、血和尿淀粉酶均有不同程度的升高，腹部CT和彩超同样提示：急性胰腺炎。依据亚特兰大急性胰腺炎诊断标准及时发现了AAP，尽早采取救治措施，避免了AAP的进一步恶化。部分婴幼儿急性胰腺炎的症状很轻，进行ASP药学监护时一定要提高警惕。AAP严重程度的评估主要依据影像学CT或ECT，此2例患儿CT检查仅见胰腺均匀增强，胰周积液或胰周脂肪炎性改变，评估为轻度AAP。
1.4.2 药学监护要点
再次使用ASP2例患儿在AAP痊愈后，由于化疗方案的需要，结合首次发作AAP的严重程度，首次发作时急性胰腺炎症状在2-3d明显缓解，血脂肪酶、淀粉酶升高水平未超过正常值的3倍，影像学未发现胰腺坏死和假性囊泡等重症胰腺炎的表现。经过多次讨论，都再次使用了ASP，通过药学监护、医学观察未再次复发AAP。并发AAP后是否继续使用ASP是药物治疗棘手的难题，需要结合并发AAP严重程度，血淀粉酶和脂肪酶升高水平，影像学是否发现胰腺假性囊肿或坏死等诸多因素，尤为重要的是临床医师与临床药师需反复讨论以便确定是否再次使用ASP。
2 结果
2.1 临床表现
112例ALL患者中6例在最近一次PEG?ASP使用后的9～18d发生AAP，发生率为5.4%（6/112），总使用次数2～5次。其中轻症AAP（MAP）2例，中重症AAP（MSAP）3例，重症AAP（SAP）1例。3例发生在诱导期，3例在维持强化期。临床表现包括腹痛6例，呕吐6例。
2.2 治疗及转归
确诊AAP后给予生长抑素抑制胰酶分泌、奥美拉唑抑制胃酸、同时给予禁食、抗感染、补液等对症支持治疗。3例患儿病情进展迅速，出现腹胀、腹肌紧张，腹部B超显示中、大量腹水，及时给予腹腔穿刺引流，引流后腹痛、腹胀缓解，引流液逐渐转清、淀粉酶下降。其中例1和例4于4～8周内病情好转，血淀粉酶、脂肪降至正常，但均在1个月左右形成胰腺假性囊肿，例1于1年后复查仍有8mm×6mm囊性暗区，例4于5个月左右消失。例2于2周内血淀粉酶、脂肪降至正常，1个月后再次使用L?ASP后，再次出现AAP，血淀粉酶和脂肪酶反复升高，2个月时并发胰腺假性囊肿，5个月后复查消失。例3病情进展迅速，3d后出现多器官功能衰竭，给予鼻空肠管肠内营养，腹腔穿刺置管引流等对症支持治疗，1个月后血淀粉酶、脂肪酶逐渐正常，2个月时复查胰腺CT及B超提示胰腺炎症较前吸收好转。例5经治疗后，3d内血尿淀粉酶降至正常值3倍以内，腹痛好转，于2个月后换用L ASP（欧文），未见AAP复发。例6于8周内病情好转，血淀粉酶、脂肪降至正常。例4发生AAP后未再使用ASP，于6个月后骨髓复发，其余5例随访时间超过1.5年，目前均持续缓解。
3 讨论
正常机体组织存在门冬酰胺合成酶，可以合成细胞生存所必需的门冬酰胺，瘤细胞缺乏此酶只能从外界摄取，门冬酰胺酶正是通过耗竭瘤细胞内的门冬酰胺，阻断其蛋白合成，从而达到抑制其生长繁殖的目的。但是L-ASP对肝脏、胰腺等蛋白质合成代谢较为旺盛的器官毒性较大，可引起多种并发症，其中胰腺炎为最严重并发症之一，发病率为7%~18%，可短期内迅速进展为急性坏死性胰腺炎，多数很快发生休克而死亡，病情凶险，其发病与剂型无关。诱导化疗期间更易发生胰腺炎，因此胰腺炎的早期诊断及预防格外重要。
4 结语
总之，在临床工作中，特别要警惕胰腺炎，严格低脂饮食。在化疗期间，应定期监测淀粉酶，胰腺彩超方便、阳性率高，结合临床表现与体征，有利于早期发现胰腺炎患者。对于有胰腺炎高危因素患儿，更要严密监测腹部症状和体征，一旦出现不明原因的腹胀、恶心或腹部压痛，应早期行胰腺彩超、淀粉酶等检查，及早明确诊断并给予处理，防止进展为重症胰腺炎。
参考文献：
[1] 杨红. 急性重症胰腺炎内科治疗[J]. 中外医学研究，2010，8（1）：88.
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