摘要：生物靶向制剂在治疗众多疾病方面发挥着重要作用，包括癌症、自身免疫性疾病、多种皮肤病等。生物靶向制剂包括多种物质，如单克隆抗体、生长因子、融合蛋白、干扰素等。一般来说，生物靶向制剂是指针对各种免疫介导性疾病的炎症级联反应中特定的作用靶点的蛋白质分子。目前生物靶向制剂在皮肤科的应用主要用于治疗银屑病，随着银屑病发病机制研究的深入，针对发病环节中关键细胞因子的生物靶向制剂不断问世，给广大银屑病患者带来福音。此外，生物靶向制剂也逐渐应用于其他皮肤病如寻常型天疱疮、慢性自发性荨麻疹、化脓性汗腺炎等，为患者提供高效、安全的治疗。
关键词：生物靶向制剂；皮肤病；应用
靶向给药系统TDDS是指运用特殊的药物载体或者给药技术将药物有目的地浓集于特定的组织或器官的给药系统。随着分子生物学、细胞生物学和材料学等科学的飞速发展，对靶向制剂的研究已经成为国内外药剂工作者的热点之一。我国国家自然科学基金委员会资助的药剂学研究项目中，靶向制剂的研究项目多，充分反映了靶向制剂研究在现代药剂学中的重要地位。作为药物剂型的靶向制剂被认为是抗癌药的最适宜的剂型。癌症作为严重威胁人类生命的疾病之一。
一、靶向制剂的作用特点
1、提高药物对靶组织的指向型。Suzuki 应用抗转铁蛋白受体TER单抗与脂质体偶联制备成能靶向富含 TER 细胞的免疫脂质体，利用脂质体包裹阿霉素，观察它对人白血病（K562 ）及其耐 DOX 亚株（K562/ADM ）的作用，结果表明，这种脂质体包裹 DOX 能促进DOX进入 K562/ADM 细胞内，从而大大提高 DOX 对K562/ADM 的细胞毒性，提高了药物的疗效。Scheinberg等[9]制备 CD33的鼠源单克隆抗体 M195（IgG2a）用于治疗 10 例急性白血病患者，Ⅰ期临床试验表明，单抗 M195 可以快速进入骨髓特异性与白血病细胞结合，选择性地杀灭病变细胞，延长患者的存活期。
2、降低药物对于正常细胞的毒性。将抗病毒化疗药物与有肝靶向的载体偶联，使药物定向转运到肝脏，提高肝脏的血药浓度，增强药物的疗效。如以半乳糖基拟糖白蛋白（NGA ）为载体，通过丁二酰桥将无环鸟苷（ACV）与 NGA偶联，得到肝靶向抗病毒药 NGA-ACV，对非靶器官和组织的毒副作用较低[1]。
3、减少剂量，增加药物的生物利用度。用乳化交联的方法制备CDDP 的壳聚糖微球，经过大动脉栓塞给药24 h后，栓塞组织的药物浓度仍为正常组织的 2.92倍。而常规的静脉给药后，病变组织内的药物仅能维持1 h，随后很快从病变部位中消失。这说明将药物制备成壳聚糖微球后可以减少药物的用药剂量，增加药物在病变组织的血药浓度[1]。羟基喜树碱是具有抗肿瘤活性的生物碱，其毒性低，对腹水型肿瘤、头颈部肿瘤、胃癌和膀胱癌有明显的疗效，但其体内代谢速度快，生物半衰期仅为5 min。将其制备成聚乙烯吡咯烷酮包裹的羟基喜树碱正丁酯毫微粒，经过动物体内分布试验证明大约 70％羟基喜树碱浓集于肝脏。其血药浓度可维持在同一水平达30 h，而一般水针剂静脉注射4 h后血中难以检测出羟基喜树碱，因此，将羟基喜树碱制备成毫微粒后可以减少给药次数。
二、生物靶向制剂在皮肤科的应用
1、TNF 拮抗剂。依那西普 ETN 是一种由 IgG1 和 TNF 受体融合的 TNF-α 拮抗剂，其与 TNF 分子结合的能力比天然受体强 50～ 1000 倍，因此可以竞争性抑制 TNF 的生物活性，从而抑制了多种炎症途径。美国食品药品监督管理局FDA批准的皮肤科适应症包括: 慢性斑块型银屑病及银屑病关节炎; FDA 批准的适应症以外的皮肤科用途包括: 寻常型天疱疮、大疱性类天疱疮、白塞病等。ETN 在批准用于治疗银屑病关节炎，被批准用于中度至重度斑块型银屑病，被批准用于治疗小儿银屑病。关于银屑病系统性治疗的准则建议 ETN 起始剂量为 50 mg，每周一次或两次，后以 50 mg 每周一次维持治疗［1］。一项Ⅲ期随机对照试验结果显示予 ETN 每周两次皮下注射 50 mg， 25 mg 或安慰剂，12 周后三组达到 PASI 75 的患者比例分别为 49% 、34% 和 3%。对于银屑病和银屑病关节炎的患者，起始剂量 50 mg 每周两次较50 mg每周一次能更快改善皮损状况，而后者似乎更适合改善银屑病关节炎症状。
一项随机双盲多中心研究发现，银屑病合并银屑病关节炎的患者在接受 ETN 12 周的治疗后，50 mg每周两次的患者在皮损改善、获得医师整体评估量表中皮损“清除” 或“几乎清除”的比例以及获得 PASI 75 的比例均高于 50 mg 每周一次的患者，但两组的银屑病关节改善情况无明显差异。
2、IL-17 通路抑制剂。IL-17 是主要由 Th17 细胞产生的促炎细胞因子家族，包括 IL-17A、IL-17C、 IL-17F 被发现在银屑病皮损中表达水平增多。IL-17 刺激角质形成细胞导致分化程序异常以及刺激成纤维细胞、内皮细胞、巨噬细胞等释放促炎因子、趋化因子，这些因子反过来又刺激炎症细胞进一步补充，建 立 炎 症 反 馈 循环［2］。IL-17 通过上调参与破骨细胞形成的关键因子ＲANKL，从而促进骨侵蚀，促进银屑病关节炎的发生和进展。苏金单抗苏金单抗是一种全人源化单克隆 IgG1 抗体，可选择性抑制 IL-17A，目前用于治疗寻常型银屑病、关节病型银屑病、类风湿性关节炎等疾病，被批准用于系统性治疗无效的成人银屑病和关节病型银屑病。在治疗的第 1 个月每周 1 次，以后每月 1 次分别皮下注射苏金单抗 150 mg、300 mg 或安慰剂或 ETN( FIXTUＲE 试验) 。12周后，苏金单抗组达到 PASI 75 的患者比例明显高于安慰剂组以及 ETN 组，且苏金单抗 300 mg 组疗效较 150 mg 组更好。苏金单抗明显改善了银屑病关节炎患者的关节和皮肤症状。一项双盲Ⅲ期临床研究发现，在治疗的第24 周，苏金单抗组达到 ACＲ20( 改善 ＞ 20% ) 的患者比例是安慰剂组的 3倍。伊凯珠单抗伊凯珠单抗在获得 FDA 批准用于治疗中重度斑块型银屑病。三项随机对照试 验( UNCOVER-1 试验，UNCOVER-2 试验 和 UN- COVER-3 试验) 确定伊凯珠单抗治疗中度至重度银屑病的临床疗效。在 12 周时，UNCOVER-1 试验中获得 PA- SI 75 的患者比例在伊凯珠单抗 80 mg 2 周/次 组为89. 1% ，高于80mg 4 周/次组以及安慰剂组，在 UNCOV- ER-2 和UNCOVEＲ-3 试验中也有相似的结论，且高于 ETN 组。伊凯珠单抗在难治的区域包括指甲、头皮和掌跖的疗效明显优于安慰剂和 ETN。
3、优特克单抗。优特克单抗是一种对抗 IL-12 和 IL-23 p40 亚基的全人单克隆抗体，主要抑制下游的 Th17 信号通路。在获得 FDA 批准用于治疗中度至重度斑块型银屑病，被 FDA 批准用于治疗银屑病关节炎。两项双盲、随机、安慰剂对照Ⅲ期临床试验已经证实优特克单抗对≥3 个月的抗风湿药物治疗或≥4 周的非甾体抗炎药治疗疗效不佳，但以前曾经使用过或未使用过抗 TNF 治疗的银屑病关节炎患者具有良好疗效，在治疗第 24 周，使用优特克单抗组获得 ACＲ20 的患者比例较安慰剂组高，且从未接受过抗TNF 制剂的患者较曾接受过抗 TNF 制剂的患者对优特克单抗反应更好。
生物靶向制剂在治疗银屑病、化脓性汗腺炎、天疱疮、慢性荨麻疹等难治性皮肤病已经取得良好且安全的疗效，但由于生物靶向制剂价格昂贵、远期不良反应仍不完全明确，且针对生物靶向制剂治疗除银屑病以外的其他皮肤病的研究尚未丰富，目前生物靶向制剂的应用还受到一定限制。未来还需进一步完善生物靶向制剂治疗皮肤病的适用人群、年龄、治疗方案、联合用药、远期疗效及不良反应等研究，为难治性皮肤病的治疗带来新的篇章。
参考文献：
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