【摘 要】目的：通过工艺应用试验确定制备头孢他啶药品时，提升药品质量的方法，基于工业生产系统的特点，使粉体形成更强的流动性。方法：重点调整反应结晶的技术方法，对所加晶种、pH值与结晶浓度等工艺应用条件进行改善，完成大批量实验后，确定工艺改进方向与应用效果。结果：改进工艺技术后，结晶收率相比原来提升了1.6%，同时药品有效成分含量超过97%。结论：结合工艺应用结果来看，工艺改进效果良好，调整工艺应用条件的方法是可行的，这种方法可以在相应的药品制备领域中被切实推广。
【关键词】头孢他啶；五水化合物；结晶工艺；改进方法
头孢他啶药品属于头孢菌素，在应对阴性菌与革兰氏阳性菌时可发挥出效用，控制因敏感细菌而形成的混合感染与单感染均有良好使用效果，在杀菌过程中还能够保持极强的稳定性。在临床系统中运用该药品，可治疗透析、骨关节炎、胃肠道、泌尿道、呼吸道以及软组织等部位的污染问题。面对重危与中度患者时也可选用该药品。制备生产该药品时，要克服其本身存在流动性过差的问题，全面控制药品质量，减少后续洗涤问题、物料粘度过高与比容偏大的问题给药品药性的影响，结合工业生产条件，对生产工艺手段进行改进。现以结晶工艺为切入点，探讨改进结晶工艺的可行方法，确保产品可以形成良好的流动性，研究过程如下：
1 材料与方法
1.1 一般材料
头孢他啶二盐酸盐、晶种由某制药总厂提供；活性炭为303；甲醇和氢氧化钠为分析纯；丙酮为工业试剂。电动搅拌；抽滤泵。
1.2 方法
通过反应结晶的技术来实现结晶处理的目标，调节药品原料的pH值，以此来使全新的物质有效催生，如果浓度大于物质的以溶解度，会有结晶物质直接析出。将添加的具体晶种、pH值、应用的搅拌方法、温度以及结晶浓度一一列为控制点，进行正交研究实验，确定全新可用的结晶工艺路线。
原有工艺技术手段如下：根据原有的药品加工经验，来发挥出原有工艺技术的作用。首先准备头孢他啶二盐酸盐，共计60g，将其放置到冰水中，进行溶解，过滤滤液，将滤液中杂质去除。调节温度到10℃，添加氢氧化钠溶液对滤液的酸碱度进行调整，使酸碱度数值在3.6左右，2h之后，调整温度，使温度保持在0-5℃，养晶时间设定3h。滤干生成物，通过丙酮与清水进行清洗，而后干燥处理，获取的产物为50g，计算收率数值为81%，含有的晶体量在95%以上。
使用新工艺：同样获取头孢他啶二盐酸盐物质，溶解到冰水后，加入1g活性炭，将杂质去除，过滤所得溶液，温度设定为20℃，放缓搅拌速度，调整酸碱度时，将酸碱度就控制到4.4，添加0.05g晶种，改用甲酸来调节酸碱度，至3.6，消耗时间为2h，降低温度，达到0-5℃，养晶时间与另一种工艺手段保持一致，后续操作也相同，产物的质量是51g，收率达到82.6%，含量可超过97%，可知新工艺手段的使用效果更突出。
2 结果
改进工艺后，作了大量实验，现将实验结果列表如下，见表1。新工艺所得头孢他啶流动性好，有同进口一样的晶型，含量高2，收率高1．6。生成物流动性好，松密度0．35 g／m l，休止角54°。最关键的是放料容易，抽滤容易，易于洗涤和干燥，适合工业生产。头孢他啶五水化合物各项指标达到《企控标准》，工艺的改进保证了产品质量。本项目的实施，给工厂创造了巨大的经济效益，并获奖。产品经碳谱、氢谱进行了结构确证。
表1 实验结果
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3 讨论
头孢他啶为半合成的第三代头孢菌素。与其他第三代的先锋霉素相似，有着较广泛的反应对抗革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌。不同的是，它能有效对抗绿脓杆菌，却对革兰氏阳性菌的抗力较弱，所以不会用作这种感染。制品为游离酸（五水化合物），并加有一定量的无水碳酸钠，制成注射剂供用。适用于敏感革兰氏阴性杆菌所至的败血症，下呼吸系感染、腹腔胆系感染、复杂性尿路感染和严重皮肤软组织感染。外观与性状：固体，无色或微黄色粉末，加水即泡腾溶解生成澄明药液。因浓度的不同，药液可由浅黄色至琥珀色。新制备液的pH为6～8。稳定性：稳定，但保持冷藏。与强氧化剂，不相容的硝酸、高锰酸盐、过氧化物。储存条件：库房低温通风干燥。
以头孢噻啶为原料，用三甲基氯化硅硅烷化后，再和五氯化磷在低温反应后，经低级醇处理，得到无定形的固体，然后用含盐酸的乙腈等溶剂处理得到的化合物再和(z)-2-(2-叔丁氧基羰基丙-2-氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酰氯的二氯甲烷溶液反应，反应液经水洗和蒸去二氯甲烷后，加入二甲基甲酰胺、甲酸和盐酸的混合液进行处理，过滤除去沉淀，再加入丙酮或甲醇，将处理得到的化合物溶于水，调pH至等电点，析出的即为头孢他啶五水合物结晶。
(Z)-2-(2-叔丁氧基羰基丙-2-氧基亚氨基)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)乙酸和3-酰氧基甲基-7-氨基头孢-3-烯-4-羟酸叔丁酯溶于二甲基甲酰胺中，冷至0℃，依次加入1-羟基苯并三唑和二环己基碳化二亚胺。加热到室温，并在室温搅拌5H后放置过夜。过滤，滤饼用少量乙醚洗涤。洗液和滤液合并，用水稀释后，用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水、盐酸、碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗，干燥，浓缩。得到的物质进行柱层析，得酰胺化产物，将其溶于苯甲醚中，在0℃加入三氟乙酸，然后在室温下搅拌2h浓缩。得到的物质溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液萃取。萃取液的pH值调至6，再加入乙酸乙酯，水层酸化至pH为1.5，并用氯化钠饱和，然后再用乙酸乙酯萃取。萃取液合并，用饱和盐水洗，干燥，浓缩。得到的物质溶于热的50%甲酸水溶液，放置2h。加水稀释，过滤。滤液浓缩，得到的物质再溶于水，再过滤。减压冷冻得到3-乙酰氧甲基-7-[(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-羧基丙-2-氨基亚氨基)乙酰氨基]头孢-3-烯-4-羧酸。得到的水解产物和吡啶一起，在80℃和搅拌下，加入碘化钠水溶液。在80℃下反应1h，冷却，加水稀释。用氢氧化钠调节反应液的pH至6.0，浓缩以除去吡啶。剩余的水溶液加水稀释，并加入二滴甲基异丁基酮，然后用盐酸酸化至pH=1。过滤，滤饼水洗。滤液和洗液合并，用乙酸乙酯洗，然后用2mol/L,氢氧化钠调至pH=6.0。浓缩后，进行柱层析，得头孢他啶。
头孢他啶对β-内酰胺酶的稳定性较好，在临床合理使用下耐药概率较低，副反应发生较少，第三代广谱头孢菌素，对多种内酰胺酶稳定，对革兰阳性菌和阴性菌以及厌氧菌株均有较强的杀菌作用。
参考文献
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