摘要 目的：分析104例痉挛性斜颈（ST）的临床特点、A型肉毒杆菌毒素（BTX-A）临床疗效及其与临床特点相关性。方法：回顾分析我院2012年1月至2019年12月住院的符合痉挛性斜颈诊断标准的患者104例，统计患者临床特点；分析BTX-A与性别、年龄、BMI（Kg/m2）、教育年限、病程、、治疗前Tsui评分临床分型、平均每次注射剂量、注射次数、注射总量、注射方式的相关性及治疗后不良反应的发生情况。结果：104例ST患者女性占57.69%，年龄主要在35-54岁。教育水平以初、高中为主。有38人既往疾病早期被误诊，其中曾被误诊为颈椎病患者有27例，占误诊患者的71.05%；ST合并疾病主要为精神情绪疾病，占21.15%。BTX-A疗效与年龄、性别、BMI、教育年限、病程、治疗前Tsui评分、临床分型、平均每次注射剂量、注射总量、注射次数、注射方式之间的相关性均无统计学差异（p>0.05）；不良反应发生率10.58%。结论：ST女性多于男性，发病主要在35到54岁之间；病因主要与劳累、情绪异常有关，患者多数在日常生活中出现症状，情绪激动或者劳累时症状明显；疾病早期易被误诊为颈椎病，易合并精神情绪疾病。BTX-A治疗ST有效率较高且不良反应较少，多次注射不会明显降低疗效，但是否有其他影响因素不能肯定。
关键词： 痉挛性斜颈；临床特点；A型肉毒毒素；疗效
Abstract Objective: to analyze the clinical characteristics of 104 patients with spastic torticollis (ST), the clinical efficacy of botulinum toxin type A (btx-a) and its correlation with clinical characteristics. Methods: 104 patients with spastic torticollis who were hospitalized in our hospital from January 2012 to December 2019 were retrospectively analyzed, and their clinical characteristics were counted. To analyze the correlation between btx-a and gender, age, BMI (Kg/m2), length of education, duration of disease, clinical typing of Tsui score, average dose per injection, number of injections, total amount of injections, and injection method before treatment, and the occurrence of adverse reactions after treatment. Results: 104 patients with ST were female, accounting for 57.69%. Education level in primary and high school. Among them, 27 patients were misdiagnosed as cervical spondylosis, accounting for 71.05% of the patients. The main diseases associated with ST were mental and emotional diseases, accounting for 21.15%. There was no statistically significant difference between the efficacy of btx-a and the correlation between age, gender, BMI, years of education, disease duration, pre-treatment Tsui score, clinical typing, average dose per injection, total number of injections, number of injections, and injection mode (p>0.05). The incidence of adverse reactions is 10.58%. Conclusion: the incidence of ST was mainly between 35 and 54 years old. The cause of the disease is mainly related to fatigue and emotional abnormalities. Most of the patients have symptoms in their daily life. Early disease is easy to be misdiagnosed as cervical spondylosis, easy to be associated with mental and emotional diseases. The effective rate of btx-a in the treatment of ST is high and there are fewer adverse reactions. Multiple injections will not significantly reduce the efficacy, but whether there are other influencing factors cannot be determined.
Key words Spastic Torticollis；Clinical characteristics；Botulinum Toxin type A；Efficacy
痉挛性斜颈(Spastic Torticollis,ST)，又称为颈部肌张力障碍（Cervical Dystonia,CD），是临床最常见的局灶性肌张力障碍，临床主要表现为头、颈、肩部的姿势异常及不自主运动[1]；对患者的生活质量有明显的影响，给患者带来痛苦，该病目前治疗方案较多，其中以注射A型肉毒杆菌毒素较为安全有效[2]。本院已经开展肉毒杆菌毒素治疗工作多年，本项研究回顾我院确诊为原发性痉挛性斜颈患者104例，分析其临床特点、A型肉毒杆菌毒素临床疗效及其与临床特点的相关性，以进一步了解该病的临床特征，同时为该病的肉毒毒素治疗提供有益借鉴。
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾分析安徽中医药大学神经病学研究所附属医院2012年1月至2019年12月收治住院的104例ST患者，其中男性患者44例，女性患者60例,年龄分布在18-79岁之间，病程1～480个月。教育水平在文盲到研究生之间。
1.2 研究方法
1.2.1诊断标准
纳入标准：
（1）符合《肌张力障碍诊断与治疗指南》中关于“原发性痉挛性斜颈”的诊断标准；
（2）治疗前痉挛性斜颈Tsui评分量表≥5分；
（3）配合治疗及愿意签署知情同意书或者授权家属的委托书；
（3）无其他严重内科疾病。
排除标准：
（1）有沟通障碍者；
（2）诊断为先天性斜颈或合并其他疾病属继发性痉挛性斜颈；
（3）辅助检查如普通MRI、CT等有异常患者；
（4）不能完成或不配合治疗的患者。
1.2.2 BTX-A注射治疗方法
注射采用药品：①注射用A型肉毒杆菌毒素（100U/支，衡力，兰州生物制品研究所生产），②0.9%氯化钠注射液（10ml/支）；按照BTX-A 100U+氯化钠4ml比例配置，稀释浓度为25U/ml。
操作流程：治疗前与患者沟通BTX-A治疗适应症、禁忌症及可能风险，取得患者理解并签字同意，患者在行肌电图检查后徒手注射；或在肌电图引导下，选择异常放电肌肉位点并标记，如：胸锁乳突肌、竖脊肌、斜方肌、颈阔肌、头夹肌等部位，结合患者具体临床症状，由主治及以上级别职称医师予以相应剂量注射治疗。注射后予以创口贴敷贴按压，嘱患者注射部位冰敷20至30分钟，注意休息并观察有无明显不良反应；另予以口服药物等对症治疗。
1.3 观察指标及评价标准
痉挛性斜颈Tsui评分量表包括A头歪斜程度（扭转、倾斜、屈曲）、B头歪斜时间、C肩的抬举、D头的震颤或抽搐，Tsui 评分 = A×B+C+D，从0分到25分，分数越高即疾病程度越严重；统计治疗前及治疗四周后Tsui评分结果，分析其缓解率及疗效。计算方式如下：缓解率=（治疗前评分-治疗后评分）/治疗前评分×100%；疗效：0-10%为无效，11-50%为部分有效，51-80%为明显缓解，81-100%为完全缓解。
1.4 统计学方法
本文采用SPSS 21.0进行统计分析，正态分布的计量资料采用均数加减标准差（`x±s）表示，四组数据之间的比较采用单因素方差分析。非正态分布两组数据组间间比较采用Mann-Whitney Test；四组数据组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。计数资料采用例数（%）表示，组间比较采用x2检验。检验水准a=0.05,即P<0.05差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般数据
见表1。统计104例ST患者女性占57.69%，年龄主要在35-54岁之间。教育年限3年共18人；教育年限6年共7人；教育年限9年共34人；教育年限12年共25人；教育年限15年共10人；教育年限16年，10人[ 按照受教育年限法将教育水平划分为六个等级：一、文盲、半文盲，此类教育年限为3年；二、小学，教育年限为6年；3.初中，教育年限为9年；4.高中（包括普通高中、中专、职高等），教育年限为12年；5.大专，教育年限为15年，共10人；本科及以上，因本研究硕士较少，此类教育年限为16年。]；教育水平以初中和高中为主。职业以全职、农民、工人、退休人员为主。BMI主要在18.5-27.9kg/m2之间。
表1 一般临床数据统计
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2.2 临床特点
2.2.1病史回顾
回顾分析患者病情特点见表2。患者起病方式主要为日常生活中出现，其他如：劳累后发病患者6例，晨起发病3例，情绪激动后起病8例，饮酒后复发1例。104例ST患者有67例在紧张或劳累后症状明显或加重，安静或休息后减轻，睡眠时消失；15例患者出现行走时症状明显或加重；有少数患者出现在特殊动作或体位时症状明显。既往史中有7人发病前有明确的外伤史，BTX-A治疗后均明显缓解；无患者诉有明确中毒史和家族史。患者病程中选择手术治疗后再次行BTX-A治疗患者4例，其中一例无效，4例部分缓解，1例明显缓解。临床分型单纯型67例，混合型37例。病程一年内46例，1-3年11例，3-5年11例，5-10年11例，10年以上17例。
表2 痉挛性斜颈疾病特点统计
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ST合并疾病见图1。合并颈椎病患者20例，5例部分缓解，13部分缓解，2例完全缓解。合并精神情绪类疾病患者35例，占33.65%。其中以合并焦虑抑郁状态患者28例，占总人数的26.92%，占合并精神情绪类疾病的80%；其余有合并精神分裂症6例、器质性精神障碍2例、睡眠障碍4例。
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2.2.2误诊情况
见图2。有38例在疾病早期被误诊，包括多次（≥2次）误诊患者7例，误诊率为36.54%；其中曾被误诊为颈椎病有27例，占误诊的71.05%，但有13人患有颈椎病；其余误诊为落枕患者3人次、寰枢关节半脱位1人次、神经官能症2人次、特发性震颤3人次（其中患有特发性震颤2例）、帕金森病2人次、情绪精神类疾病及精神类药物副作用8人次（其中患有相关疾病6例）。
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2.3 治疗前、后Tsui评分及缓解率（疗效）
治疗前Tsui评分平均（12.05±3.99）分，治疗后Tsui评分平均（4.91±3.27）分；缓解率平均（60.39±18.46）%，其中男性缓解率平均（56.01±23.91）%，女性缓解率平均（62.80±15.61）%,。缓解率在0-10%之间（无效）3例，占2.88%；11%-50%之间（部分缓解）26例，占25%；51-80%之间（明显缓解）61例，占58.65%；81-100%之间（完全缓解）14例，占13.46%。有效率为97.22%。
2.4 疗效与各临床因素相关性分析
见表3。不同疗效与年龄、性别、BMI、教育年限之间的相关性均无统计学差异（p>0.05）。说明年龄、性别、BMI、教育年限对BTX-A疗效均无影响。
表3 不同疗效与不同因素相关分析
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2.5 疗效与不同病情相关性分析
见表4。疗效与病程之间没有相关性（p>0.05），说明病程对疗效没有影响。临床分型单纯型67例，占64.42%，混合型37例，占35.58%，单纯型比混合型多；不同临床分型的疗效无明显差异性（p>0.05）。治疗前Tsui评分0-10分和>10分两组之间的疗效无统计学差异（p>0.05），说明BTX-A的疗效与治疗前疾病严重程度无关；其中无效的患者Tsui评分均>10分。
表4 疗效与不同病情特点相关性分析
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2.6不同BTX-A注射情况与疗效的分析
注射次数为1次患者44例，病程平均（43.56±87.64）个月；2次注射患者32例，病程平均（33.19±44.59 ）个月；多次注射（≥3次）患者28例，病程平均（104.75±89.05）个月；多次注射的患者病程明显较长。
BTX-A疗效与注射次数、注射总量、平均每次注射剂量均无统计学差异（p>0.05）；选择肌电图引导下注射方式患者84例，占80.77%；徒手注射方式患者20例，占19.33%，肌电图引导注射患者明显多于徒手注射患者；两种不同注射方式患者的疗效无统计学差异（p>0.05）。见表5。
表5 疗效与不同BTX-A注射情况分析
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2.7 不良反应
根据住院期间及后期门诊随访，记录发生不良反应患者11例，发生率为10.58%，其中7例注射方式为徒手注射，4例在肌电图引导下注射。其中竖颈无力2例，吞咽困难2例，饮水呛咳1例，呼吸困难1例，头晕恶心2例，晕针1例，吞咽困难和转头无力1例，竖颈无力、吞咽困难、饮水呛咳1例。
3 讨论
ST作为临床最常见的肌张力障碍，主要表现为头和肩颈部位的异常姿势、不自主运动和疼痛等，跟据研究显示ST发病女性多于男性，发病年龄主要在35到54岁之间；多数患者在日常生活中突然发现异常姿势运动，其病因与劳累、情绪异常、饮酒和相关部位的外伤等有关，部分患者在情绪激动、劳累或者行走时症状明显，部分患者在特定姿势下会引发症状的加重或减轻，如坐位、平躺、讲话、进食等。ST绝大部分患者存在感觉轨迹，即某些特定的姿势或动作使症状缓解或消失，感觉轨迹对症状的缓解幅度有限且有时间限制，病情越重感觉轨迹有效时间越长[3]。ST的病因和发病机制现今尚不清楚，研究显示外伤作为ST的病因之一，是导致其发病机率增加的原因，也会导致肉毒毒素治疗有效性下降[4][5]，本案外伤患者样本小，无法进行相关分析。
ST给患者带来的不仅是疾病本身，常常合并焦虑抑郁状态和生活质量的下降等，因此在治疗患者运动症状的同时，其非运动症状不可忽视。ST在疾病早期容易误诊，特别是和颈椎病引起的疼痛和被动姿势相混淆，为患者的早期诊治带来一定困难；ST患者的年龄越大其疾病严重程度明显更高，对患者的生活质量影响也就越大[6]。所以ST的尽早确诊可能会影响患者疾病的预后。
肌张力障碍的治疗方法历经多年研究，美国发布的《成人卒中康复指南》指出，肌肉痉挛治疗方法中A级证据的就是局部肌肉行BTX-A注射[7]；而近年来BTX-A成为公认治疗局限性肌张力障碍、不自主运动等临床症状的首选方案[8]，ST患者的治疗方法历经不断更新变化，BTX-A注射治疗也成为目前ST最安全有效的方法。86%的ST患者会选择肉毒毒素注射治疗，药物和物理疗法作为辅助治疗，经过治疗一半以上的患者能够恢复健康，四分之一的患者对疗效不满意[8]。
BTX-A是一种强大的生物毒素，是由肉毒杆菌产生的乙酰胆碱释放抑制剂和神经肌肉阻断剂，它能与神经末梢处的受体蛋白结合，从而抑制乙酰胆碱释放抑制肌肉收缩发挥其的关键作用缓解痉挛、抑制疼痛[10][11]。目前研究显示，BTX-A的有效时间多在3-4个月，且易复发需重复注射[1]，且长期反复注射会产生中和抗体，治疗一次或数次后可能出现疗效下降[12]。而本次研究显示BTX-A的疗效与治疗次数无明显关系，其中一次和多次治疗后完全缓解的患者，临床分型均为单纯型，且缓解率与病程越呈负相关；多次治疗后无效患者2例均为混合型，均为男性，其中一例病程5个月合并精神分裂症、一例病程较长为348个月且年龄76岁。本研究未分析研究对象的纵向资料，多次BTX-A注射后无效是否与合并精神疾病、临床症状的复杂性或者病程有关，长期注射肉毒毒素会不会出现疗效下降的现象仍需要进一步研究。
BTX-A治疗ST的不良反应有肌肉无力、吞咽困难、饮水呛咳、局部淤青、头晕等[12]，均在2到4周内明显缓解；有相关文献证明其发生原因与注射部位和注射剂量过大有关，还与相关部位对肉毒毒素的特异性和敏感性有关，而肌电图的使用可以通过强直电位的测定精确定位和选择注射的剂量以减少不良反应的发生[14]。超声和肌电图引导下可提高肉毒毒素疗效，针对深颈部肌肉和管理复杂病例特别有价值，当浅层或中层肌肉被注射辅助引导时不良反应减少[15,16]。本研究注射方式分为徒手注射或在肌电图引导下注射，疗效无明显差距，但徒手注射发生不良反应的概率大于肌电图引导注射。这一结果显示肉毒毒素的疗效不仅与肌电图引导下可明确异常放电肌肉的部位然后进行分点、分层精准注射治疗有关，也需要有相应的经验和技术要求。
有研究显示[17]，BTX-A不同制剂的疗效没有明显差异，也没有发现与使用EMG引导注射引起疗效的差异，治疗剂量与不良反应之间不存在相关性，本研究与之部分结果相一致。Yi Han[8]等利用TWSTRS的总分来衡量肉毒毒素治疗ST后的四周后的疗效，A型肉毒毒素的不同产品在疗效上有所差异；目前肉毒毒素的注射剂量没有明确规定，不同产品不同剂量治疗ST均有效，且安全性一致[18]，肉毒毒素治疗后结合感觉运动知觉康复综合比单纯的肉毒毒素治疗对ST患者症状改善更有效[19]。
BTX-A治疗ST有效率较高且不良反应较少，多次注射不会明显降低疗效，但是否有其他影响因素不能肯定，注射方式及其他治疗方式对疗效的影响目前尚不明确。本研究存在诸多不足及限制，由于现有临床资料的限制，仅使用痉挛性斜颈Tsui评分量表调查了国内肉毒毒素治疗ST的近期疗效，未明确考虑潜在的混杂因素，如产品、配比、评价方式和时间等差异；未排除药物及其他治疗方式等因素的影响，导致结果可能存在偏差。ST的临床特点与BTX-A治疗疗效及其相关因素有待临床进一步研究。
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