摘要：2019年，我国出现了新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情，到目前为止疫情现状异常严峻，尚缺乏特异性预防疫苗和特效治疗药物。
关键词：新型冠状病毒；肺炎；治疗药物；研发现状
引言
目前，新冠肺炎的感染侵袭机制尚不完全明确，可能的机制是新冠病毒通过与细胞上的血管紧张素转换酶2(ACE2)结合感染人体，造成机体损伤可能与诱导过度免疫反应有关，导致“自我攻击”，造成多器官损伤。目前药物的研发主要从抗病毒和抑制过度免疫反应两方面入手，经过科学家和临床工作者的共同努力，现在有部分药物已经纳入新型冠状病毒肺炎诊疗方案中，并对新冠肺炎初步显示出良好临床疗效。
1冠状病毒致病机理
相对于SARS病毒S-蛋白与ACE2的相互作用，新型冠状病毒的S-蛋白由于缺失少数氢键导致作用能力下降，但仍具有较强的结合自由能，有很强的结合亲和力。S-蛋白是一种跨膜蛋白，有两个功能性亚基:位于膜外N末端的S1亚基和位于近膜端的S2亚基，并有一个RBD结构域。新型冠状病毒的S-蛋白和SARS病毒的S-蛋白在RBD结构域上具有几乎相同的三维结构，因此在相互作用界面上保持了相似的范德华力和静电性质。研究显示，新型冠状病毒优先攻击的不是上呼吸道，而是位于人体深部的肺泡，通过S-蛋白与人体ACE2相互作用的分子机制，感染肺上皮细胞;研究结果还显示，ACE2表达与年龄或吸烟状况之间似乎没有关联，男性表达ACE2的细胞占比似乎比女性高，与流行病学数据高度一致。
2新型冠状病毒肺炎治疗药物研发现状
2.1利巴韦林（ribavirin）
利巴韦林又名病毒唑，合成于1972年，是次黄嘌呤核苷（鸟嘌呤脱去１个氨基得到）类似物，对RNA和DNA病毒均有抑制作用，具有广谱抗病毒的性能，已经获批治疗丙肝病毒（HCV）和呼吸道合胞病毒（RSV）。利巴韦林进入被病毒感染的细胞后，可由腺嘌呤核苷介导转化为5′环腺苷单磷酸（RMP），RMP在结构上类似于5′次黄嘌呤核苷酸，可以竞争性结合单磷酸次黄嘌呤核苷酸脱氢酶（IMPDH,GTP合成限速酶），导致GTP合成减少，进而影响病毒RNA的复制。RMP可以继续被磷酸化为双、三磷酸利巴韦林，后者作为RdRp的竞争性抑制剂结合到新合成的核酸链上，使核苷酸序列发生错配，同样可以抑制病毒复制。在上述过程中，利巴韦林可以引起ＲＮＡ病毒的致死性突变，这也是利巴韦林抗病毒的主要作用机制之一。此外，利巴韦林还可以通过启动Ｔ细胞表型从2型向1型转化，增强宿主Ｔ细胞介导的抗病毒免疫反应。有文献报道，60例病毒性上呼吸道感染患者在接受利巴韦林氯化钠注射液治疗后，只有3例出现头昏、恶心、眼花等不良反应，其余患者各项指标无异常；但是大剂量使用利巴韦林会产生严重副作用，如贫血等，限制了其在严重冠状病毒感染患者中的临床应用。研究表明，利巴韦林的联合使用可增强干扰素的体外活性，当利巴韦林与a干扰素组合使用时，在体外具有抗MERS CoV活性，可显著提高重症MERS CoV感染者14d的存活率。对于COVID 19的治疗，临床研究发现利巴韦林的临床疗效不及阿比朵尔和干扰素。
2.2洛匹那韦/利托那韦(lopinavir/ritonavir，LPV/r)
LPV/r是一种化合蛋白酶抑制类抗病毒药物，主要抗病毒成分为洛匹那韦，利托那韦则通过抑制肝脏代谢作用提高洛匹那韦血药浓度。LPV/r最初被用于治疗艾滋病(HIV)，也被用于治疗冠状病毒感染。目前，LPV/r治疗冠状病毒的机制尚不明确，可能与LPV/r抑制冠状病毒中的3CLpro有关。一项体外试验显示，LPV仅4 mg/mL便可有效抑制SAＲS-CoV增殖，且LPV/r可改善SAＲS患者临床转归，降低病死率和气管插管需求。
由于SAＲS-CoV-2与SAＲS-CoV基因组具有高度同源性，且在编码3CLpro蛋白等核心酶的转录区域相似性更高。因此，LPV/r可能是一种有效的抗SAＲS-CoV-2蛋白酶抑制类药物。LPV/r在儿童中常被用于抗HIV治疗，其副作用主要为影响代谢系统，引发高脂血症。在欧洲，LPV/r被推荐作为2岁以上儿童抗HIV治疗的首选蛋白酶抑制类药物。Oldfield V等也证实LPV/r对婴幼儿和儿童具有较高的安全性及抗病毒效力。因此，LPV/r在治疗COVID-19患儿方面，具有巨大的潜力和良好的安全性。
2.3阿比多尔 和达芦那韦
阿比多尔是一种具有免疫增强的非核苷类广谱抗病毒药物，用于治疗甲、乙型流感病毒等引起的上呼吸道感染。达芦那韦通常和其他抗逆转录病毒药物合并使用，适用于已使用过抗逆转录病毒药物的HIV感染的成人患者的治疗。2020年2月4日，长江日报报道显示，中国工程院院士、国家卫健委高级别专家组成员李兰娟团队在武汉公布治疗新型冠状病毒感染的肺炎的最新研究成果:阿比多尔、达芦那韦能有效抑制新型冠状病毒。李兰娟院士说，根据初步测试，在体外细胞实验中显示:①阿比多尔在10～30μmol/L浓度下，与药物未处理的对照组比较，能有效抑制冠状病毒达到60倍，并且显著抑制病毒对细胞的病变效应。②达芦那韦在300μmol/L浓度下能显著抑制病毒复制，与未用药物处理组比较，抑制效率达280倍。新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)推荐阿比多尔(成人200 mg，每日3次，疗程不超过10天)用于新型冠状病毒肺炎的治疗。目前已注册有盐酸阿比多尔片治疗新型冠状病毒肺炎的临床研究和达芦那韦/考比司他或洛匹那韦/利托那韦片联合胸腺肽α1联合治疗新型冠状病毒肺炎的随机、开放、对照临床研究。
2.4磷酸氯喹
磷酸氯喹是用于治疗疟疾的老药。磷酸氯喹还具有免疫调节、抗病毒和抗真菌等药理作用。磷酸氯喹也是一种弱碱性药物，由于可增加细胞核内的pH，从而阻断病毒和细胞的融合，干扰病毒复制生成的各个步骤。羟氯喹是氯喹的衍生物，制剂形式为硫酸羟氯喹片，磷酸氯喹片为氯喹的制剂形式。羟氯喹具有与氯喹相似的作用机制，羟氯喹作用机制与氯喹相似且由于氯喹中的一个乙基在羟氯喹中被一个羟乙基所代替，增加了水溶性，促进了药物在人体的吸收，故在疟疾和免疫性疾病的临床治疗中羟氯喹的使用更广、安全性更高。近期对羟氯喹与氯喹在抗2019-nCoV的平行体外活性试验的研究显示，两药均有抗病毒效果，羟氯喹的半数抑制浓度显著低于氯喹，且该药具有抗病毒潜力，对包括冠状病毒在内的多种病毒均有抑制作用。氯喹的常见不良反应，如心律失常、胃肠道不良反应、血细胞下降、皮疹及视力受损等。据《诊疗方案（试行第7版）》中建议，磷酸氯喹的用法用量为18~65岁、且体质量＞50 kg者，500 mg，q12h，疗程7 d；而对于体质量＜50 kg者，第1~2天500 mg，q12h，第3~7天500 mg，q24h。COVID-19疫情暴发以来，国内多家医院已经启动采用磷酸氯喹治疗COVID-19患者的多中心临床试验，临床研究结果初步显示，磷酸氯喹对COVID-19患者有一定的疗效，同时通过免疫调节作用缓解自身过度免疫反应，减少致病性冠状病毒引起急性炎症反应所致的急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征的发生，氯喹可对新型冠状病毒有良好的抑制作用。
结语
治疗COVID 19没有“神药”，当下应对疫情最有效的方法仍然是“防重于治”。面对当今世界不定期暴发的传染性病毒疾病，抗病毒药物的研发不会止步于COVID 19，对病毒这类特殊生命形式本质的研究将为抗病毒药物的研发提供有力支撑。
参考文献
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［2］陈锋，刘智胜，张芙蓉，等．中国首例儿童危重型新型冠状病毒肺炎［J］．中华儿科杂志，2020，58(3):179-182.