{摘要}:为实现世界卫生组织提出的“2030年消除病毒性肝炎重大公共卫生威胁”的目标，结合国内外慢性乙型肝炎病毒感染的基础和临床研究指南为依据，结合现阶段我国慢性乙型肝炎实际情况；为慢性乙肝的预防、诊断、治疗和评估提供重要依据。
{关键词} :乙肝两对半、HBV-DNA、HBVcccDNA、临床意义。
乙型肝炎病毒标志物临床常用的有HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、和抗HBc、临床俗称“两对半”。
在临床上各种标志物阴性、阳性有什么临床诊断意义呢？很多非专科医师往往不清楚，对诊断不明白；往往需要请示肝病专科医师协助诊断及治疗；现特将乙肝标志物临床意义分享如下：“大三阳”通常是指HBsAg、HBeAg和抗HBc阳性，其余为阴性；临床术语叫：E抗原阳性乙型肝炎。“小三阳”指HBsAg、抗-HBe和抗HBc阳性；临床术语叫：E抗原阴性乙型肝炎。
（1）HBsAg阳性：表明被乙肝病毒传染了，与病情轻重无关；定量检测与HBVcccDNA有一定相关，后期可作为抗病毒治疗效果疗效评估。
（2）抗-HBs阳性：表明过去感染过乙肝，已经彻底恢复并产生了保护性抗体，或者既往接种过乙肝疫苗；已经产生了抗体；必要时作定量检测；了解产生抗体强弱情况；必要时再次接种预防。
（3）HBeAg阳性：表明体内病毒复制能力活跃，传染性较强。
（4）抗-HBe阳性：反应了与病毒相关的抗原被清除，这种血清病毒免疫血标志的改变，反应了免疫状态的变化，被认为是机体某种清除病毒的机制被启动，感染状况将逐步被控制；在早期临床研究中，出现抗-HBe是自然好转的表现；在药物抗病毒治疗中出现HBeAg血清转换甚至被看着是一种治疗效果的反应。
（5）抗HBc阳性单独阳性，表明过去感染，基本彻底恢复。如果合并HBsAg一起出现，那就是乙肝传染的标记。特别提示一下：HBcAg抗原存在于肝组织、肝细胞中；在血液中往往检测不到。
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其实乙肝两对半与病毒性肝炎轻重关系不大，它是感染乙型肝炎病毒一个标志物；乙肝病毒在人体内也并不都是对人体有损伤，有时可以和人体“和平共处”；而这种“和平共处”是会改变的；所以我们临床肝病专科医师建议让患者定期观察，每3-6个月复查一次肝功能、HBV-DNA、上腹部B超及肝硬度检查等，目的在于观察疾病进展情况，以综合评估是否需要启动抗病毒治疗。
乙型肝炎病毒标志物也作为评估抗病毒治疗疗效的标准之一；HBsAg水平下降或抗-HBs阳性的产生是评估抗病毒治疗有效的重要标志之一。由于乙肝标志物五项检测目前常用免疫学方法检测，空腹检测效果更好，检测可能出现误差，对临床肝病专科医师来讲：乙肝标志物五项定量检测比定性检测更具有临床意义。
HBV-DNA 定量是慢性乙型病毒性肝炎的检查项目之一， HBV DNA的定量是检测乙肝病毒在血液中的含量;HBV DNA是病毒的核心成分，是病毒复制及有传染性的标志，是病毒感染的最直接、特异和灵敏指标.
在乙肝病毒的复制过程中，病毒DNA进入宿主细胞核，在DNA聚合酶的作用下，两条链的缺口均被补齐，形成超螺旋的共价、闭合、环状DNA分子，称为cccDNA。细胞外乙型肝炎病毒DNA是一种松弛环状的双链DNA，称为rcDNA。cccDNA是乙肝病毒前基因组RNA复制的原始模板，虽然其含量较少，每个肝细胞内只有约5～50个拷贝，但对乙肝病毒的复制以及感染状态的建立具有十分重要的意义，只有清除了细胞核内的cccDNA，才能彻底消除乙肝患者病毒携带状态，是乙型肝炎抗病毒治疗的最终目标。是评价抗病毒药物治疗HBV疗效的一项重要的指标，可以帮助了解机体清除HBV的程度，为临床医生判断何时停用抗病毒治疗及停止治疗后HBV是否会重新复制活跃导致乙肝复发提供一个客观指标;可以评价患者HBV感染状态及传染性的程度;在肝移植中可以用来评价移植后肝脏是否被再感染，并指导移植后抗病毒的治疗疗程。有研究表明HBVcccDNA与细胞核内的核蛋白结合形成微染色体，其不对称复制可保护HBVcccDNA不被直接清除，并且病毒处于低复制状态时成熟的病毒体优先于补充HBVcccDNA池。目前临床应用的抗HBV的核酸类似药物均作用于cccDNA水平以下对cccDNA无仍何作用，
HBVcccDNA持续存在于肝细胞核内，从而造成抗病毒药物治疗后的再复发而难以根治，因此cccDNA成为慢性乙型肝炎治疗中的关键所在，只有彻底清除了肝细胞核内的cccDNA才能彻底治愈CHB。鲁凤民、江建宁、候金林等教授试验研究得出结论。1.肝细胞cccDNA含量高低与表面抗原、e抗原在肝细胞的表达模式关系没有一定规律；2.HBV病毒复制活跃时肝细胞HBVcccDNA、血清HBVDNA相应升高，当肝细胞cccDNA处于低转录状态时，血清HBVDNA小于103copies/ml。肝细胞内仍可检出低拷贝的HBVcccDNA。3.定量检测肝细胞内的HBVcccDNA的临床意义及学术价值不能被血清HBVDNA的检测所取代。4.使用核苷类似药物抗病毒治疗达乙肝防治指南停药标准，肝细内仍可检出低拷贝的HBVcccDNA；总之，检测慢性乙肝患者肝内外组织HBVcccDNA水平对于探讨cccDNA定量与病毒复制、组织炎症活动度的关系，为临床诊断和确定抗病毒治疗的最佳方案、治疗终点，对临床上抗病毒药物的选择和判断疾病的预后等都可以提供重要理论依据。
HBV感染者肝细胞中的HBV?cccDNA对于HBV的复制具有重要的作用。目前，对于肝组织中HBV?cccDNA的研究还是主要集中于它的作用及调控机制，将其运用于指导临床治疗的研究仍较少。HBV?cccDNA的检测技术方法多种多样，但各种方法都有自己的优缺点，尚没有一种公认的特异性检测方法，仍需要进一步改进。建立一种特异性强、灵敏度高、操作简单，适用于临床应用HBVcccDNA的检测方法也尤为重要；目前研究直接靶向cccDNA的新药物，寻找清除cccDNA新方法和新目标，是当前治疗慢乙肝新药物新技术研发的热点；随着国家对新药物研究力度的加大，未来必将彻底清除cccDNA；实现“2030年消除病毒性肝炎重大公共卫生威胁”的目标。
参考文献：1.中华医学会肝病学分会.《中国慢性乙型肝炎防治指南》2019年版。
2.中华临床感染病杂志.12（6）：401-428；2019年版。
3.肝博士第1期：4-9、2020年版。