苏鑫儒 唐方明
（1广东医科大学研究生学院；2广东省农垦中心医院心血管内科；广东湛江524000）
摘要：随着蒽环类药物的广泛应用，肿瘤患者生存率已经大幅度提高，但其在临床应用的安全性,特别是蒽环类药物引致的心脏毒性所致心律失常越发受到众人的重视。迄今，全球范围内获批的唯一预防蒽环类诱发心脏毒性的药物是右雷佐生，然而该药在临床研究上的应用仍普遍受限制。因此，尽快去探讨防治蒽环类药物心脏毒性所致心律失常的用药是亟待解决的难题，对肿瘤患者的生存率及生活质量有重要意义。本综述将近年研究认为极具应用前景的血管紧张素转化酶抑制剂、β受体阻滞剂防治蒽环类药物心脏毒性所致心律失常的原理展开概述。
关键词：血管紧张素转化酶抑制剂；β类药物；蒽环类药物；心脏毒性类药物；心律失常；预防。
【中图分类号】 R969.4 【文献标志码】 A
蒽环类药物目前广泛应用在实体瘤和血液系统肿瘤的治疗上，被国际上临床指南应用于治疗成年人和幼儿多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤，乳腺癌、淋巴瘤和白血病等[1-4]。然而随着蒽环类药物的广泛应用，所致的毒副作用越来越多，其中心脏毒性是蒽环类药物最严重的毒副作用，呈进展性和不可逆转性。特别是在早期采用蒽环类药物就很有可能导致心肌细胞损伤，并继发一起相关心律失常，研究显示蒽环类药物心脏毒性所致心律失常最广为人知[5-6]，随着时间顺延继而发展为致死性心律失常。因此更早监控和预防葸环类药物引发的心脏毒性所致的心律失常变得尤为重要[7]。血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI类）和β受体阻滞剂是临床上广泛应用的改善心功能不全的药物，对于抗氧化、抗炎也有一定的作用，就其数据表明ACEI类和β受体阻滞剂防治蒽环类药物心脏毒性有一定的功用。心律失常为蒽环类药物的比较多见的并发症，目前对于化疗药物的致心律失常危险性，并未没有被进一步认识，也缺乏深入探究。本综述将近年研讨指出颇具应用前景的预防蒽环类药物心脏毒性所致心律失常的方法进行概述。
1.蒽环类的心脏毒性致使心律失常
1.1蒽环类药物的作用 蒽环类药物是一类源自于波赛链霉菌青灰变种的化学治疗的药品。它们能治疗的癌症种类比任何其他特性的化学疗法的药物都多，并且应用该药的化疗目前最有效的抗癌疗法之一。蒽环类药物的抗瘤效用强、抗瘤谱较广、疗效明确，然而可造成脱发、骨髓的抑制和心脏毒性等，其中心脏毒性是更为严重的毒副化学反应。根据蒽环类药物心脏毒性的保护剂的学术研究与其应用成为了近年来深入研究的热点课题之一。
1.2蒽环类药物引起心脏毒性反应机制 蒽环类药物损害心脏的机制尚不明确，迄今为止，较为认同的机制主要是自由基氧化学说，即活性氧簇的产生及心肌的氧化应激，蒽环类药物螯合铁离子后触发以羟自由基为主的氧自由可能的机制包括蒽环类药物导致心肌细胞 Ca2 +超载而影响心肌纤维的兴奋偶联作用以及蒽环类药物毒性代谢产物诱导线粒体细胞色素C释放、可抑制NＲG-1和ErbB表达破坏生存信号途径等［10］。蒽环类化疗药物导致心脏毒性分为急性、慢性和迟发性3类，急性一般在给药当时或给药后数小时、数天内出现短时间的心脏电生理和节律性的变化，时有引发短续的多种心律失常，包括窦性心动过速、房性早搏、室性早搏、心房颤动及QT间期延长等，可能其机制可能跟心肌组织损害或电生理紊乱有关联；慢性(化疗第1年内)和迟发性(化疗结束年1年甚至数年后)心脏毒性主要表现为心肌病和充血性心力衰竭，较易出现继发于心肌病和心衰的致死性心律失常，如室速或心室颤动等。而其发生心律失常的可能与下列机制有关：药物直接抑制瞬时及延迟外向钾电流，抑制Na+一Ca2+相互交换，使得动作电位时间发生延长、振幅降低，容易引发传递障碍。另外，蒽环类药物导致活性氧的生成增加，减少心脏内皮抗氧化剂的产生，导致心肌细胞凋亡。药物抑制了促进心肌细胞存活的神经调节素／Erb B信号通路．引起心肌细胞死亡，导致心律失常[11]。
2.血管紧张酶转化酶抑制剂（ACEI类药物） 由于蒽环类药物的心脏毒性可导致心脏功能不全，随着病情的进展逐渐出现心律失常，从而激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，使全身微血管收缩及左心室壁应力增加，心脏陷入代偿性工作这种恶性循环中。因此，国内外专家建议考虑使用ACEI类药物来降低蒽环类药物心脏毒性预防其所致心律失常的发生率。相关研究显示贝那普利是三代ACEI类药物，近年来文献证实，该药物能预防心室重构，降低慢性心力衰竭（CHF）病人病死率，并改善心脏生存率［12］。相关文献已表明，贝那普利治疗CHF能明显改善左心室收缩功能，抑制心室重构，其疗效与血管紧张素ll受体拮抗剂(ARB)相似［13］。进而推断贝那普利一定层面上抑制活性氧产生［14］，减轻心肌细胞氧化应激的反应，抑制血管重构，进而抑制左心室的重构,最后减少心律失常的发生，但其确切机制仍待全面探讨。关于预防蒽环毒性的一项研究[15]中示实验组左心室射血分数（LVEF）、左室（LV）收缩末期容积、TnI和CK-MB无明显降低，心律失常发生率无明显改变，结果显示：依那普利似乎有效地保护用ANT治疗的癌症患者的收缩和舒张功能，从而防治心脏毒性引致心律失常的发生。Georgakopoulos[16]团队的一项研究示β受体阻滞剂和血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂已被证明可以减少蒽环类药物引起的心脏毒性，但尚未在长期前瞻性随机对照研究中进行测试，这些研究具有明确的心脏毒性标准和谨慎的心脏功能监测。BOSCH 等［17］研究显示，与对照组比较，化疗前1 d 开始接受依那普利治疗 6 个月的试验组患者心脏事件或心力衰竭、心律失常的发生率明显降低。另有研究显示，蒽环类药物所致的心脏损伤通常出现于化学疗法完成后2个月内，若患者在化学治疗完成后2个月内接受依那普利治疗，大概有64%的病患可复原 LVEF，并减少心律失常的发生率; 反之，若患者在2个月后再进行治疗，则完全恢复LVEF的患者比例显著下降，心律失常发生率明显增加;若在6个月之后再进行干预，则患者无法复原［18］。
3.β 受体阻滞剂 有关研究显示β-受体阻滞剂具有抗氧化和抗增殖的效果，可起到抑制氧自由基形成和脂质过氧化保护心脏的功能［19］，因而对心脏毒性引致的心律失常有一定的防治作用。卡维地洛作为第三代β受体阻滞剂，兼具很强的抗氧化抗增值的效能，其抑制氧化自由基的形成和脂质过氧化达到保护心肌细胞的作用，因此对于预防蒽环类药物的所致心律失常的预防具有重要的意义。相关调查显示［20］，卡维地洛可直接对抗儿茶酚胺毒性以保护心脏， 减弱交感神经末梢释放激素的刺激，扩张血管，预防室肌增生及心脏血管的重构，抗细胞凋亡，并且逆转重构，增强左心室的收缩机能，同时显著降低心律失常的发生率。因此，卡维地洛在心肌重构、蒽环类药物引致心律失常的预防等方面起到重要作用。奈必洛尔是β1受体阻滞剂，具有一氧化氮供体的作用，能刺激血管扩张，该药对蒽环类药物引致的心脏毒性的保护作用已被确认。KAYA团队［21］对 45 例乳腺癌患者的随机试验研究显示，奈比洛尔预处理的试验组患者的LVESD 和 LVEDD、心律失常的发生率治疗前后无显著改变，而对照组病患治疗后则比治疗前则明显增加。HECK的工作团队［22］探究表明，美托洛尔与含有表柔比星的加或不加曲妥珠单抗的辅助治疗并不能减少 LVEF的早期降低。β受体阻滞剂能够减缓心功能不全的进展以及减少心律失常的发生率，同时降低患者的猝死率，虽然多项临床试验证实其可以预防蒽环类药物的心脏毒性，但检验结果尚不一致，故仍需更进一步探究。国外研究显示[23]用当代蒽环类药物治疗早期乳腺癌与循环心血管生物标志物的增加有关。但是，这种增高与心室功能的早期下降无明显相关。β受体阻滞剂美托洛尔可能减轻早期的心肌细胞损伤以及降低心律失常的发生率，但从长期来看，这种减弱是否转化为降低的发展为心室功能障碍的风险尚不清楚。
4.展望 临床上应用血管紧张素转化酶抑制剂以及β受体阻滞剂来预防蒽环类药物诱导的心脏毒性所致的心律失常是降低心血管风险发生的可行性策略。血管紧张素转化酶抑制剂以及β受体阻滞剂均兼具抗氧化、抗炎、抗心肌细胞损伤的特性，这两种药物主要通过减少活性氧簇的产生及心肌的氧化应激，进而降低心肌细胞膜脂质过氧化和心肌线粒体 DNA的损害等［8-9］。其他机制包括减少蒽环类药物所致的心肌细胞 Ca2 +超载而影响心肌纤维的兴奋偶联作用以及抑制蒽环类药物毒性代谢产物诱导线粒体细胞色素C释放、可抑制NＲG-1和ErbB 表达危害生存的信号途径等［10］。国外相关研究显示ACEIs/BBs在接受曲妥珠单抗/蒽环类药物治疗的女性乳腺癌患者中显示出预防心脏毒性和提高生存率的良好效果[24]。目前为止，仍然没监管癌症治疗相关心脏毒性的统一指南。就目前现有证据支持血管紧张素转换酶抑制剂(ACEIs)或b-阻断剂(BBs)对化疗引起心脏毒性所致心律失常患者的益处。ACEIs和BBs似乎通过减少心室重塑与左心室收缩功能的长期改善相关。虽然临床上的研究获得了一些成果，在现实环境中使用ACEIs/BBs预防心脏毒性的情况却鲜为人知。现有的随机对照试验在短期随访和排除已有心功能不全患者方面存在一些普遍性问题，因此在蒽环类化疗中的心脏保护作用中，有必要开展适用于不同人群的研究，仍须要在更多更大规模的随机前瞻性深入研究来进行证明。
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