黎颖仪 张媛莉
（广东医科大学；广东湛江524000）
摘 要 脓毒症的主要机制是血管内皮功能受损导致的微循环障碍，糖萼（glycocalyx）作为血管内皮细胞的屏障，在调节血管内皮通透性、调节血管张力及调整血管内白细胞的黏附与流动中扮演着重要角色。脓毒症时糖萼的完整性受到破坏，导致进一步的微循环障碍，组织灌注不足和缺氧又加重血管内皮的损伤。本文研究的主要目的是为了解脓毒症中血管内皮功能和微循环障碍的相关进展，为脓毒症中保护血管内皮功能和改善微循环障碍寻找新思路。
关键词 脓毒症 血管内皮功能 微循环 糖萼
前言
脓毒症[1]（sepsis）是指宿主对感染反应失调导致的威胁生命的器官功能障碍，脓毒性休克是脓毒症的严重阶段和危重类型，是重症监护病房（ICU）患者最重要的死亡原因之一。脓毒症的机制极其复杂，主要作用机制是血管内皮功能受损导致的微循环障碍，通过进一步了解血管内皮的功能和微循环障碍在脓毒症中的相关研究进展，有助于我们更加深入的理解脓毒症的生理病理过程，并为脓毒症治疗带来新的方向。
1.脓毒症与血管内皮功能
1.1糖萼结构及功能
糖萼[2](glycocalyx)作为血管内皮细胞腔内侧面的多糖结构，位于血管内皮细胞表面上方，直接与血液接触，主要由氨基葡聚糖、蛋白聚糖、膜糖蛋白及血浆蛋白等组成。糖萼作为血管内皮细胞的屏障，被认为至少参与三种主要的内皮功能，每一种功能都对血管内稳态至关重要。首先，内皮糖萼有助于内皮屏障阻滞液体和蛋白质的通透性。通过在内皮细胞-细胞连接处形成带电的网格结构，内皮细胞糖萼阻止白蛋白渗透到内皮细胞表面。内皮糖萼除了起屏障作用外，还感知剪应力，诱导内皮细胞产生血管舒张性介质，从而调节液体流动。内皮糖萼完整性的丧失会导致血管张力异常，从而导致血流的微循环异质性。最后，内皮糖萼被认为是白细胞-内皮细胞粘附的关键调节因子，糖萼完整性是决定血液中白细胞粘附分子有效性的关键因素。此外，由于糖萼糖胺聚糖与可溶性蛋白质结合的能力，完整的糖萼不仅可以作为促炎性趋化因子的储库/梯度，还可以作为白细胞选择素的直接配体，从而形成白细胞活化和滚动。
1.2脓毒症时糖萼作用机制及功能改变
在脓毒症期间，糖萼通过炎症机制如金属蛋白酶、乙酰肝素酶和透明质酸酶降解。这些脱落酶被活性氧和促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α和白细胞介素-1β激活[3]。炎症介导的糖萼降解导致血管通透性增高、血管舒张失调、微血管血栓形成和白细胞粘附增加。糖萼是脓毒症发生时最先受到损伤的部位，当结构受到破坏时，内皮功能受到影响，进而会导致病理变化加剧。糖萼断裂对血管内皮有四个主要影响：1）内皮细胞对蛋白质（包括白蛋白）的通透性增加，从而对游离水的通透性增加；2）当内皮细胞表面粘附分子暴露时，有利于免疫细胞的捕获和激活，尤其是活化的中性粒细胞，也可以为弥漫性微血管血栓形成提供决定性作用；3）在糖萼损伤较重的部位，毛细血管直径增大，导致毛细血管床灌注不均匀；4）从糖萼结构到内皮细胞的压力监测和信号丢失，导致血管反应性丧失。
1.3糖萼的检测方法
在脓毒症中，内皮糖萼受损，循环中的糖萼成分可被测量，目前主要有五类生物标记物并证明对脓毒症有用[4]：a）蛋白酶（如MMPs）；b）粘附分子（如VCAM 1-2、ICAM-1-、e-选择素）；c）凝血因子（如PAI-1、ADAMTS13、Von血友病因子或组织因子）；d）糖萼终产物（如合成癸烷、透明质酸、内分泌素）和裂解酶（乙酰肝素酶）；e）内皮生长因子和受体（例如血管生成素（Ang）-1和-2及其受体Tie-1和-2，或VEGF1及其细胞锚定或循环诱饵受体Flt-1和sFlt-1）。
另外，一种使用旁流暗视野成像（sidestream dark-field，SDF）的新方法可以通过测量红细胞对内皮糖萼的渗透程度来评估内皮细胞糖萼，通过计算机的计算手段测量糖萼厚度，在临床上可用于评估糖萼。
1.4保护糖萼的治疗方法
糖萼作为脓毒症发生时最先受到损伤的内皮结构，尽早的糖萼保护可以减少毛细血管渗漏、减轻组织水肿、保护组织器官功能，对降低脓毒症患者的死亡率有重大意义。目前已知的临床治疗方案[5]，例如液体管理、血糖控制、应用皮质内固醇、输注血浆蛋白、抗凝等，可以在一定程度上减轻糖萼的损伤，但目前关于糖萼保护的研究尚未明确，仍需要更多的实验数据及临床研究去证实。
2.脓毒症与微循环障碍
2.1微循环的组成及功能
微循环[6]是由直径小于20μm的微血管组成的循环系统的终末血管网，几乎全部由内皮细胞排列而成。这些微血管包括小动脉、毛细血管后微静脉、微静脉等组成。微循环是心血管系统的最终目的地，主要负责把氧气从毛细血管中的红细胞转移到实质细胞，以满足组织细胞的能量需求以支持其功能活动。微循环的其他功能包括调节血管内和组织间隙之间的物质交换，负责将所有血液中的激素和营养物质输送到组织细胞，以及介导免疫系统的功能活动和止血等。它可以说是心血管系统中最重要的部分，因为它与实质细胞直接接触，而实质细胞依靠其功能来维持其生存能力，以支持器官功能。
2.2脓毒症中微循环障碍
脓毒症发生时微循环障碍的出现可能是内皮细胞功能障碍、糖萼降解、白细胞粘附增加、微血栓形成、血液流变学异常和功能性分流等共同导致的[7]。一项早期研究表明，脓毒症休克时微循环发生障碍，其特征性表现为灌注血管比例下降，血流不畅（即间歇或停流）的血管比例上升，毛细血管脱落（总血管密度下降），以及血流分布的不均匀性增加。尽管由于血流-代谢-需求耦合，预计健康个体会出现异质性，但脓毒症会导致血流异质性显著增加，可能会使供氧与需求脱钩，从而导致氧摄取异常及组织细胞缺氧，进一步加重血管内皮的损伤及器官功能障碍。这些发现已经被多个独立的研究报告，并在动物模型的标本、小肠、结肠、肝脏和肾脏中得到证实。在心血管损害的状态下，液体复苏引起的全身血液动力学参数的改善并不一定会导致微循环的平行改善。这种情况我们称之为大循环和微循环之间的“血液动力学一致性丧失”。如果持续存在，尽管大循环正常化，但仍然是患者不良预后的独立预测因子。
2.3微循环监测手段
临床上监测微循环的方法[8]很多，一般临床指标如皮温、皮肤花斑的观察、毛细血管再充盈时间（Capillary Refill Time, CRT），到实验室检查如乳酸（lactate,Lac）和乳酸清除率、中心静脉血氧饱和度（ScvO2）、胃黏膜pH值( pHi) 及组织CO2的测定，以及激光多普勒等。随着正交极化光谱成像和其改良手段旁流暗视野成像（SDF）的出现，使床边动态监测微循环成为可能，目前微循环障碍的研究多依赖此技术。这些技术的有机组合可以更全面、更客观的评价组织的灌注与氧合，让我们更深入地了解脓毒症患者的微循环状态及病变程度。
2.4微循环障碍的改善
微循环障碍的改善对脓毒性休克的预后有决定性作用，因此脓毒症治疗的关键即改善微循环障碍。大量研究[9]证明早期液体复苏、使用血管活性药物、输血等措施对改善脓毒症微循环障碍有疗效，近年来越来越多中医药被证实可以改善微循环障碍[10]。虽然目前关于微循环障碍的研究较多，但大部分研究的样本量小，质量不高，因此需要大样本、高质量的研究进一步证实多种治疗措施对微循环的影响，为制定更科学、更有效的改善微循环障碍的治疗方案提供循证医学依据。
3.结语
现阶段需要更多的研究来阐明脓毒症中内皮功能受损和微循环障碍的具体机制，为脓毒症的诊治提供更坚实的理论基础。未来脓毒症的治疗应该更加关注血管内皮功能的保护和改善微循环障碍，这对保护器官组织功能和改善脓毒症患者的预后有重大意义。
参考文献
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