汪炳蔚 刘建平通讯作者
（中国药科大学药学院；江苏南京210000）
摘要：从临床前到临床药物研究中，药代动力学和药效学之间往往会出现迟滞环现象。迟滞现象表明，药物浓度和所测药效量化指标之间并非简单的线性关系，而是由多种不同的药代动力学过程与药效学作用机制造成的更为复杂的相互关系。针对具有昼夜时辰节律性的疾病，药物的药动学-药效学之间的迟滞环往往会带来不利的影响，此时药物不仅不能及时产生所需的药效作用，也不能满足患者的临床治疗效果；而针对不同的药物迟滞环现象，本文从三个临床视角提出了有据可依、较为可行的改善迟滞环现象的方法与措施。通过分析不同药物的迟滞环现象，能够让我们更深入了解药动学-药效学之间复杂的关系，从而对药物制剂的研发、临床指导合理用药剂量并发挥疗效都具有重大的参考意义。
关键词：药物代谢动力学，药效动力学，迟滞环，临床用药
药物代谢动力学（pharmacokinetics，PK）和药效动力学（pharmacodynamics，PD）是按照时间进程同步进行的两个密切相关的动力学过程，前者在研究药物剂量的“时间-血药浓度”关系的基础上，主要描述机体对药物的作用，即药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的经时过程，后者在研究药物剂量的“血药浓度-药理效应”关系的基础上，主要阐述药物对机体的作用，即药效随着时间和浓度的变化而变化的过程[1]。血药浓度-药理效应关系往往较为复杂，药理效应的大小不仅仅与血药浓度相关，更与效应部位的浓度直接相关。血药浓度与药效之间并不是一个简单的关系，有时随着药物剂量的增加，药效并没有增强，但会导致血药浓度的急剧上升，往往不能得到临床预期的治疗效果，甚至出现意想不到的后果。因此迫切需要研究血药浓度和药理效应以及在不同血药浓度下，随着时间进程药理作用的各种表现形式。由于在相当长一段时间内，人们分别对两者进行研究，所以忽视了两者之间内在联系，使得单独研究PK和PD略显片面。随着两者不断的深入研究并结合临床药物治疗原则，进而提出了PK-PD结合模型，并运用这一模型来解析机体对药物的作用和药物对机体的作用，这将有利于阐述浓度-时间-效应三者之间的关系，深度理解药物的药理作用随着剂量和时间而变化的规律，具有重大的临床意义[2]。
最常见的PK-PD模型假设血药浓度处于分布平衡状态，血药浓度与药理效应两个变量之间，最为简单的关系形式呈线性关系，其中药理作用与药效部位的药物浓度成正比，且两者之间与时间进程无关。其表达式为：
E为药理效应，C为药效部位的血药浓度，S为斜率，该模型无法预测最大药理作用Emax。两个变量大多数情况下为非线性关系，该关系遵循S型的Emax模型，即希尔方程，其表达式为：
E为药理效应，C为血药浓度，Emax为最大药理效应，EC50为达到理论最大药理效应时的血药浓度，γ为斜率因子。而药理作用和血药浓度在时间进程上可能无法始终保持一致，在可测定的药效值和血药浓度范围内，两者之间存在时间上的一个差值，在这种情况下，当两个变量按照时间进程联系起来，在“药效-时间-浓度”关系图上就呈现出迟滞环状特征[3]，如图1所示。
图1. T：时间，Emax：最大药效作用，Cmax：最大血药浓度，→：时间顺序，A：顺时针迟滞环（T1＜T2，TEmax＜TCmax），B：逆时针迟滞环（T1＞T2，TEmax＞TCmax）
根据大多数文献的术语表达和研究内容，将迟滞环分为顺时针迟滞环和逆时针迟滞环，前者通常定义为：在同一血药浓度下，药理效应随着时间的推移而降低的过程，且产生的最大药理效应滞后于最大血药浓度出现。相反，后者通常定义为：在同一血药浓度下，药理效应随着时间进程而升高的过程，且产生的最大药理效应提前于最大血浆浓度出现。药效的迟滞现象使药动与药效在时间进程上不能同步，临床给药时容易造成不良后果。例如一些硝酸盐类抗心绞痛药物[4]，由于作用靶点的耐受性，在相同的血药浓度下药效显著下降，出现顺时针迟滞环特征，使其治疗效果减弱。在这种情况下便不能及时发挥所需的药效，也不能满足患者的临床治疗需求。迟滞环现象的出现可能是由于多种不同的药物代谢动力学过程和药效学作用机制造成的，其中包括：药物在中央室效应室之间的分布不平衡，药物作用受体产生的耐受性，动静脉血药浓度分布不平衡，激动或拮抗活性代谢物的产生，药物输入与输出的速率变化，缓慢的的受体动力学过程，反馈调节机制等。本文将着重讨论不同迟滞环现象产生的潜在机制以及改善迟滞环较为可行的方法与措施，这将有助于全面和准确地解析药物的药理作用随着浓度（剂量）和时间而变化的规律，对指导临床用药剂量和发挥疗效均具有重要意义。
1.顺时针迟滞环
1.1耐受性（受体脱敏）
在单剂量给药后，药物作用受体随着时间的推移，其内在活性也将会降低（急性耐受或快速耐受）。由于耐受性的产生，使得很多药物的PK-PD之间出现顺时针迟滞环特征，在相同的血药浓度下，其产生的药理作用相比于早期血药浓度下的药理作用有所降低。据文献研究表明，单剂量灌胃大鼠吗啡后，观察到血浆中和脑脊液中结合型吗啡与解热阵痛作用关系图均出现顺时针迟滞环，文中提出药物快速而短暂的解热镇痛作用是由于药物作用受体产生的耐受性[5]。当吗啡以不同的给药速率（静脉注射与静脉滴注）给药时，较快的给药速率则会使得药物作用受体产生更强的耐受性。当单剂量口服给药家兔丹参酮ⅡA速释微丸时，血药浓度-NO浓度曲线呈现顺时针迟滞环，给药后每一时间点的药物浓度与药效值并非一一对应关系，与血药浓度上升期相比，下降期内同样的血药浓度产生的药效作用显著降低，由于速释微丸释放药物迅速，大量的药物刺激具有饱和作用特点的药效受体，使得受体产生了快速耐受性[6]。同样，单剂量口服给予晚期肾病受试者替马西泮，在血药浓度与镇静分数曲线图中出现顺时针迟滞环，这可能是由于药物受体产生了耐受性，从而导致药效迟滞的发生[7]。研究发现，多数作用靶点位于大脑的药物容易产生受体耐受性，容易造成PK-PD曲线呈现顺时针迟滞环特征。
1.2具有活性的拮抗代谢物的产生
在药动学与药效学的研究中，由于拮抗代谢产物的活性和药理作用远不如母体药物，这类代谢产物往往没有引起研究者们的重视。如果拮抗代谢物相比于母体药物具有较强的活性和药效抑制作用，则会造成药物的药动学药效学曲线中出现顺时针迟滞环现象。据文献研究报道，止痛退烧药苯基丁氮酮的拮抗代谢产物氧化苯基丁氮酮能抑制母体药物在体内的消除过程[8]，而当拮抗代谢产物抑制药效的作用强于母体药物，且相比于母体药物其消除速率更为缓慢[9]，可能会导致PK-PD曲线中出现顺时针迟滞环现象。
1.3动静脉血药浓度分布不平衡
通常所测定的药物浓度均来自静脉血样，当测定静脉血浆与动脉血浆中的药物浓度，则可能在血药浓度-药理效应曲线图中观察到不同的迟滞环现象。据文献研究表明，对健康的女性受试者静脉滴注瑞芬太尼（3μg/kg/min）10分钟，在静脉血药浓度与镇痛作用关系图中呈现顺时针环，而动脉血样与镇痛作用关系图呈现逆时针迟滞环。在房室模型中增加了动脉血房室和静脉血房室（其中中央室与动脉血房室相连，静脉血房室与动脉血房室相连），由于药物从动脉血房室分布至中央室，再分布至效应室的延迟过程，导致药效迟滞的发生[10]。有学者提出，动脉血药浓度与药效作用部位分不平衡的时间快于动脉血药浓度与静脉血药浓度的平衡时间[11]，而静脉血药浓度可能需要更多的时间才能和效应室浓度达到平衡状态，导致随时间进程，相同血药浓度下药物产生的药效减弱。
2.逆时针迟滞环
2.1药物在中央室与效应室之间的分布不平衡
逆时针迟滞环最为普遍的动力学机制是分布迟滞，即药物进入血液循环后从中央室分布到效应室（药物作用受体）需要一定的时间，由于分布不平衡导致了药动与药效在时间上的不同步。据文献研究报道，将吗啡皮下注射（14 μmol/ kg）肾衰竭大鼠后，在血药浓度与镇痛作用关系图中出现逆时针迟滞环特征，此时药物作用部位位于大脑，药物需克服血脑屏障达到受体部位从而发挥药效[12]。无论是静脉注射或舌下含服硝酸异山梨酯[13]，还是口服递送丹酚酸B的速释微丸[14]，由于药物吸收进入血液循环后分布至活性受体部位发挥药效存在时间上的延迟，此时中央室与效应没有归于一体，血药浓度与效应室的浓度平衡较慢，因此两种药物均在血药浓度与药效关系图中呈现逆时针迟滞环特征。由于药物分布不平衡造成的PK-PD不同步，是解释多数药物产生逆时针迟滞环从而提出的主要机制[15, 16]。
2.2具有活性的激动代谢物的产生
由于首过效应主要发生在肝脏，原药经过代谢转化为具有活性的激动产物可能是影响迟滞环的产生的一个潜在机制。有研究报道，单剂量口服给予健康男性受试者胆碱酯酶抑制剂依斯的明后，在血药浓度-红细胞中乙酰胆碱酯酶抑制率关系图中，呈现出逆时针迟滞环特征[17]。给药后受体没有产生急性耐受性，依斯的明转化为活性代谢产物从而更好地抑制了红细胞中的乙酰胆碱酯酶，代谢过程以及依斯的明-胆碱酯酶的缓慢解离过程导致了药效的迟滞。十二指肠分别给予大鼠低剂量（5 mg/kg）与高剂量（40 mg/kg）的抗真菌药物伊曲康唑后，在血药浓度与肝脏利用率关系图中均呈现了逆时针迟滞环；伊曲康唑经过CYP450酶系列CYP3A催化后产生活性代谢产物羟基-伊曲康唑，对活性代谢产物浓度-肝脏利用率关系进行分析，并未发现迟滞环现象[18]，该结论为活性激动代谢产物的产生是导致药效迟滞的原因提供了有效依据。
2.3缓慢的受体动力学过程
药物的受体理论阐述了随着药物浓度的增加，受体的占据率会在一开始快速增加，但随着受体接近饱和状态，其结合率将逐渐降低。根据已有的文献研究报道，药物与受体结合与解离的过程会对PK-PD之间的关系产生影响。在口服给予受试者血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂替米沙坦后发现，药物与血管平滑肌上的AT1受体紧密结合，随后缓慢的药物-受体解离过程导致了血药浓度-血管紧张素Ⅱ抑制率关系图中出现逆时针迟滞环特征[19]；同样，在单剂量口服给予健康的受试者坎地沙坦和氯沙坦后，坎地沙坦血浆浓度-药效关系图中出现了逆时针迟滞环，而后者PK-PD相关性较好且无迟滞现象。研究表明相比于氯沙坦，坎地沙坦与AT1受体结合后解离的速率更为缓慢，造成药物降低血压的作用时间延后[20]。
2.4体内的药效延迟过程
有些药物发挥药理效应不仅仅与特定的受体结合解离速率相关，还与一些可能导致药理效应改变或者延迟的过程相关。例如，单剂量口服给予冠心病受试者钙拮抗药吗多明片，在血药浓度与心脏舒张末期直径降低百分比的关系图中呈现逆时针迟滞环，由于药物在体内吸收并水解转化为活性代谢物SIN-1，SIN-1再进一步释放NO[21]，从而达到受体部位产生药理作用，使得该过程可能为药效迟滞发生的一种机制。
2.5 间接生理反应过程
有些药物产生药效是通过一些生理反应过程，随着药物浓度的升高与降低过程，间接产生药理作用则需要相当长一段时间才能表现出来，因此在PK-PD曲线中往往会观察到顺时针迟滞环。如华法林的发挥药效是通过间接产生的，一定剂量口服给药后，随着药物浓度的升高与降低，其药物的最大抗凝活性将会延迟出现，由于抑制凝血酶原复合物的合成，但却不能影响凝血酶原复合物的分解，所以给药后一段时间内，凝血酶原复合物仍然存在于体内，产生的抗凝作用较弱，随着时间推移凝血酶原复合物慢慢分解，才逐渐发挥最大抗凝活性作用。
通过对不同药物的药动学与药效学进行研究，针对不同潜在机制造成的迟滞环现象，现根据已有的文献研究，总结如下可以改善迟滞环的一些可行性方法，从而使得药动学与药效学具有良好的相关性，且血药浓度达到峰值时能发挥最大药理作用。
3.适当的临床给药剂量
药物的剂量是决定药效发挥的关键因素，剂量的高低不仅仅与疗效相关，也是影响PK-PD相关性的因素之一。Kumar Puttrevu Santosh[22]等学者在阿齐沙坦酯与氯噻酮两种药物的相互作用时发现，无论是高低剂量（1 mg/kg, 0.3 mg/kg）分别单独给予高血压小鼠模型阿齐沙坦酯，还是高剂量（5 mg/kg）单独给予小鼠模型氯噻酮时，在所得到PK-PD曲线中均出现了逆时针迟滞环现象。只有在低剂量（1 mg/kg）给药氯噻酮时，所分析得到的PK-PD相关性才得以改善。进一步研究表面名，在低剂量组合（0.3 mg/kg阿齐沙坦酯+1 mg/kg氯噻酮）给药下，也得到与上述相同的结论，说明药物的剂量确实是影响PK-PD相关性的一个因素。同样，有学者们研究发现[23]，△-9-四氢大麻酚的药效作用部位在大脑，由于血脑屏障的存在，造成药物进入效应部位迟滞于进入体循环中，PK-PD曲线中出现逆时针迟滞环，而且随着静脉注射的剂量的增加，推测药物进入脑部药物浓度与中央室药物浓度达到平衡所需时间更长，导致迟滞环的特征更加明显，最大药效发挥时间与最大血浆暴露时间之间的差值也越来越大。若从PK-PD相关性视角出发考虑适当的临床给药剂量，进而改善药效迟滞，可能会使某些药物在患者体内发挥更好的治疗效果。
4.临床药物的联合使用
药物的联合使用可能会对原有药物的PK-PD迟滞环产生改善，从而达到药物协同治疗作用。据文献研究报道[7]，单独口服给予受试者替马西泮，顺时针迟滞环出现在血药浓度与镇静作用分数之间，且最大发挥药效的时间滞后于最大血浆暴露时间。当联合给药时，虽然PK-PD相关性并未得到较好的改善，但药物的药效迟滞消失，最大药效发挥时间与最大血浆暴露时间同步发生。有些药物可能同时具有不同的迟滞机制（呈现的迟滞环由一种迟滞机制占主导作用），如呋塞米[24]被认为可能同时具有耐受和分布延迟二种潜在机制。当给予速释制剂时，顺时针环被逆时针环所掩盖，呈现较小的逆时针环；当给予缓释或控释制剂后，由于分布迟滞的消失，因而产生较大的顺时针环。可以通过药物联合手段，利用药物各有的迟滞机制，从而有效改善PK-PD相关性。
5.适当的药物输入速率（制剂学手段与多剂量给药方式）
研究表明，可以通过改变药物输入体内速率的手段，从而达到改善PK-PD的迟滞与不同步现象。有学者研究[25, 26]，单剂量口服给药家兔丹酚酸B速释微丸时，由于药物从中央室分布至效应室需要一定的时间，在PK-PD曲线中出现了逆时针迟滞环。当将速释制剂制备为缓释制剂后，由于缓慢的药物输入速率使得药物在作用部位与中央室之间能够达到平衡状态，从而使得药物具有良好的PK-PD相关性。同样，单剂量口服给予家兔丹参酮ⅡA速释微丸后，由于药物的快速输入可能造成药物作用靶点产生耐受性，在PK-PD曲线中则出现了顺时针迟滞环。当将速释微丸研制成为缓释微丸后，药物的输入速率降低，受体不会因为药物浓度过高而产生快速耐受性，通过分析PK-PD曲线，发现药物的药效迟滞得到了改善，使得PK-PD较为同步。Amnon Hoffman等人[27]研究表明，药物在作用部位与体循环之间达到平衡需要一定时间，如果体循环中的药物浓度累积迅速（速释制剂），造成体循环快速的药物浓度变化远远超过作用部位的药物浓度，将会导致两者之间的药物分布不平衡状态；而缓慢的药物输入（如缓释制剂）能够给予药物充足的时间达到分布平衡状态，从而能减少药效迟滞。Lennart K. Paalzow等人[28]在研究普萘洛尔和左旋多巴的受体耐受性时发现，通过降低药物的输入速率能够提高药物作用受体的敏感性，使得受体耐受性接近消失。由于快速给药能迅速产生较高的药物浓度，能够不断地刺激受体使其敏感性发生降低，而药物的缓慢释放，不会造成强度过高的刺激并能持续维持受体的敏感性。另有学者研究发现[29, 30]，单剂量口服给予肾性高血压犬厄贝沙坦后，由于分布延迟造成了PK-PD曲线呈现出逆时针迟滞环特征（效应室浓度与降压作用间无迟滞发生），但是对重复给药8天后的肾性高血压犬进行PK-PD曲线分析，观察到迟滞环消失，PK-PD相关性较好。在实际的动物实验操作过程中，想要获取效应室部位的血药浓度是较为困难的（尤其是中药成分存在多靶点的特点），所以对于产生逆时针迟滞环的药物，相比于单剂量给药，进行多剂量给药，将会观察到PK-PD迟滞环迟滞程度减小，甚至消失，其可能的原因是在重复给药条件下，中央室和效应室的药物浓度已经达到了一个稳态，此时实验所测得的血药浓度与效应室浓度为平衡状态，实际测得的血药浓度能够代替效应部位的血药浓度，从而拟合得到的PK-PD曲线中迟滞环便得到了改善，甚至消失。因此通过药物剂型的工艺设计，调控药物的释放速度，或是多剂量的稳态给药方式，均有可能改善药物的药效迟滞状态。
6.小结
由于多种不同的药物代谢动力学和药效动力学作用机制，使得药动学与药效学之间出现迟滞环现象。本文从顺时针与逆时针迟滞环视角，分析总结了各自迟滞环产生的潜在机制，其中顺时针迟滞环产生的机制包括：受体耐受性的产生、活性拮抗代谢物的产生和动静脉血药浓度分布不平衡；逆时针迟滞环产生的机制包括：药物在中央室与效应室之间的分布不平衡、活性激动代谢产物的产生、缓慢的受体动力学过程、体内药效延迟过程和间接生理反应过程；并从药物的输入速率、适当的给药剂量和药物的联合使用三个角度阐述了较为可行的改善迟滞现象的方法与措施，通过对不同药物的迟滞环现象进行研究，能够让我们更深入了解药代动力学-药效学之间的关系，从而对药物制剂的研发、临床指导合理用药剂量都具有一定的参考价值。
参考文献：
[1]. 柳晓泉, 陈渊成, 郝琨, 等. 药动学-药效学结合模型的研究进展及在新药研发中的应用[J]. 中国药科大学学报, 2007(06): 481-488.
[2]. 孙敏捷, 许颖. 药动学-药效学结合模型的研究进展及应用[J]. 中国现代应用药学, 2010, 27(12): 1084-1089.
[3]. Louizos C. Understanding the hysteresis loop conundrum in pharmacokinetic/pharmacodynamic relationships[J]. Journal of pharmacy & pharmaceutical sciences : a publication of the Canadian Society for Pharmaceutical Sciences, Société canadienne des sciences pharmaceutiques, 2014, 17(1): 34-91.
[4]. Hoffman A, Stepensky D. Pharmacodynamic Aspects of Modes of Drug Administration for Optimization of Drug Therapy[J]. Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1999, 16(6): 70.
[5]. Shang G W , Liu D N , Yan L H , et al. Nociceptive stimulus modality-related difference in pharmacokinetic–pharmacodynamic modeling of morphine in the rat[J]. pharmacology biochemistry & behavior, 2006, 85(2):464-473.
[6]. Yan H X , Li J , Li Z H , et al. Tanshinone IIA – loaded pellets developed for angina chronotherapy: Deconvolution-based formulation design and optimization, pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation[J]. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2015, 76:156-164.
[7]. Effects of end-stage renal disease and aluminum hydroxide on temazepam kinetics[J]. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 1985, 37:453-459.
[8]. Eberhard Jähnchen, Levy G . Inhibition of Phenylbutazone Elimination by Its Metabolite Oxyphenbutazone[J]. Proceedings of the Society for Experimental Biology & Medicine, 1973, 141(3):963-965.
[9]. Gupta S K , Hwang S S , Benet L Z , et al. Interpretation and Utilization of Effect and Concentration Data Collected in anin VivoPharmacokinetic andin VitroPharmacodynamic Study[J]. Pharmaceutical Research, 1993, 10(6):889-894.
[10]. David, Hermann J , PharmD, et al. Influence of arteriovenous sampling on remifentanil pharmacokinetics and pharmacodynamics[J]. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 1999, 65:511-518.
[11]. Jacobs J R , Nath P A . Compartment model to describe peripheral arterial-venous drug concentration gradients with drug elimination from the venous sampling compartment [J]. Journal of Pharmaceutical Sciences, 1995, 84(3):370-375.
[12]. Crugten J T V , Nation R L . Effect Of Uranyl Nitrate-Induced Renal Failure On Morphine Disposition And Antinociceptive Response In Rats[J]. Clinical & Experimental Pharmacology & Physiology, 2000, 27(1-2):74-79.
[13]. Morrison R A , Wiegand U W , E Jähnchen, et al. Isosorbide dinitrate kinetics and dynamics after intravenous, sublingual, and percutaneous dosing in angina[J]. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 1983, 33(6):747-756.
[14]. Kan S L , Li J , Liu J P , et al. Evaluation of pharmacokinetics and pharmacodynamics relationships for Salvianolic Acid B micro-porous osmotic pump pellets in angina pectoris rabbit[J]. Asian Journal of Pharmaceutical Sciences, 2014, 9(3):137-145.
[15]. Jia J , Dong C , Zhang W , et al. Evaluation of pharmacokinetic and pharmacodynamic relationship for oral sustained-release atenolol pellets in rats[J]. Journal of Pharmaceutical & Biomedical Analysis, 2011, 55(2):342-348.
[16]. Ohtani H , Taninaka C , Hanada E , et al. Comparative Pharmacodynamic Analysis of Q-T Interval Prolongation Induced by the Macrolides Clarithromycin, Roxithromycin, and Azithromycin in Rats[J]. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2000, 44(10):2630-2637.
[17]. Imbimbo B P , Licini M , Schettino M , et al. Relationship Between Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Eptastigmine in Young Healthy Volunteers[J]. The Journal of Clinical Pharmacology, 1995, 35(3):285-290.
[18]. Quinney S K , Galinsky R E , Jiyamapa-Serna V A , et al. Hydroxyitraconazole, Formed During Intestinal First-Pass Metabolism of Itraconazole, Controls the Time Course of Hepatic CYP3A Inhibition and the Bioavailability of Itraconazole in Rats[J]. Drug Metabolism & Disposition, 2008, 36(6):1097-1101.
[19]. Stangier J , Su C A P F , Van Heiningen P N M , et al. Inhibitory Effect of Telmisartan on the Blood Pressure Response to Angiotensin II Challenge[J]. Journal of Cardiovascular Pharmacology, 2001, 38(5):672-685.
[20]. Fuchs B , K Breithaupt-Grögler, Belz G G , et al. Comparative pharmacodynamics and pharmacokinetics of candesartan and losartan in man[J]. Journal of Pharmacy and Pharmacology, 2000, 52(9):1075-1083.
[21]. Rosenkranz B , Winkelmann B R , Parnham M J . Clinical Pharmacokinetics of Molsidomine[J]. Clinical Pharmacokinetics, 1996, 30(5):372-384.
[22]. Kumar Puttrevu S , Ramakrishna R , Bhateria M , et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of the antihypertensive interaction between azilsartan medoxomil and chlorthalidone in spontaneously hypertensive rats[J]. Naunyn-Schmiedeberg\"s Archives of Pharmacology, 2017, 390(5):457-470.
[23]. Chiang C W N , Barnett G . Marijuana effect and delta-9-tetrahydrocannabinol plasma level[J]. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 1984, 36(2):234-238.
[24]. Alvan G, Paintaud G, Eckernas S A, Grahnen A. Discrepancy between bioavailability as estimated from urinary recovery of frusemide and total diuretic effect[J]. British Journal of Clinical Pharmacology, 1992, 34(1): 47-52.
[25]. Kan S L , Li J , Liu J P , et al. Evaluation of pharmacokinetics and pharmacodynamics relationships for Salvianolic Acid B micro-porous osmotic pump pellets in angina pectoris rabbit[J]. Asian Journal of Pharmaceutical Sciences, 2014, 9(3):137-145.
[26]. Yan H X , Li J , Li Z H , et al. Tanshinone IIA – loaded pellets developed for angina chronotherapy: Deconvolution-based formulation design and optimization, pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation[J]. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2015, 76:156-164.
[27]. Hoffman A. Pharmacodynamic aspects of sustained release preparations[J]. Advanced drug delivery reviews, 1998, 33(3): 185-199.
[28]. Paalzow L K, Själander-Brynne L. Pharmacodynamic aspects of drug administration. Tolerance development.[J]. Advanced Drug Delivery Reviews, 1998, 33(3): 235-240.
[29]. Huang X H , Qiu F R , Xie H T , et al. PK and pharmacodynamic of irbesartan in renal hypertensive dogs under non-steady-state and steady-state conditions[J]. European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 2005, 30(1-2):121-126.
[30]. Huang X H , Qiu F R , Xie H T , et al. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Interaction Between Irbesartan and Hydrochlorothiazide in Renal Hypertensive Dogs[J]. Journal of Cardiovascular Pharmacology, 2005, 46(6):863-869.