肝纤维化属于临床常见肝病，具有高发病率与死亡率，其中非酒精性肝纤维化对成人、儿童影响最大，高达40%[1]。肝纤维化是多数慢性肝病的组织学标志，可逐渐发展至肝硬化、肝衰竭等严重肝病，肝细胞癌化发生率加大。目前，临床对于肝纤维化治疗药物主要包括水飞蓟宾、溴苯磺酸、姜黄素与曲格列酮等，虽可在一定程度上抑制病情恶化，但以上任一种药物单独使用均显示出一定毒性、特异性差、生物利用度低与半衰期短等缺点，而将其制成微粒后再给药可很大程度提高疗效与生物利用度。本文对微粒给药系统在肝纤维化治疗中的研究进展做如下综述：
1主动靶向型给药系统
1.1脂质体给药系统
脂质体作为球形人造囊泡，由一个或多个含水隔室的磷脂双层组成。脂质体能够在其双隔室结构中对多种疏水性亲脂性疏水性和亲水性药物形成包封，具有良好生物相容性、高生物降解度以及毒性低等优势。肝纤维化的中心介质即为肝星状细胞，肝纤维化过程中重要环节即为肝星状细胞激活、增殖及转化。基质金属蛋白酶-2在该环节中同样具有重要作用。由于肝星状细胞细胞膜上维生素A受体表达较为丰富，故该受体可作为治疗肝纤维化的潜在靶标。基于以上思路，范倩倩等学者[2]选取维生素A受体为靶头，利用双环己基碳二亚胺-1,3-二氨基戊烷缩合法将其偶联至脂质体表面，通过旋转薄膜蒸发法构建了维生素A受体-偶联脂质体载体系统，结果显示，脂质体细胞毒性降低，结合能力较高，可有效完成低脂基质金属蛋白酶-2递送进程。
1.2 胶束给药系统
聚合物胶束是一种两亲性嵌段共聚物，由亲水性头部、疏水性尾部组成，当水中浓度＞临界胶束浓度情况下，形成一种具有稳定热力学的胶体溶液体系，其外亲水链段逐渐成为胶束外壳，其内疏水链段逐渐成为胶束内核。胶束作为给药系统能够有效提高药物稳定性，实现一定靶向性。薛荣等学者[3]将GDC-0449包封于甲氧基聚-嵌段-聚-接枝-十二烷醇的非靶向聚合物胶束中。为进一步提高 GDC-0449针对肝星状细胞的靶向性，依次将10%、20%、30%的甘露糖-6-磷酸缀合至胶束材料表面，形成载药聚合物混合胶束，观察不同胶束体系对正常小鼠、肝纤维化小鼠效果以及其对肝星状细胞的靶向性。研究结果表明，含有甘露糖-6-磷酸的混合胶束体系具有更高的靶向性，且疗效更佳，可用于治疗肝纤维化的潜在药物递
送系统。
透明质酸是一种分布较为广泛的糖胺聚糖，集中于动物细胞外基质、结缔组织以及器官中，具有生物相容性好、生物降解度高、非炎症性、非免疫原性以及无毒等优点。氯沙坦是一种血管紧张素II受体阻滞剂，亲脂性强。通过合成5β-胆烷酸偶联的透明质酸形成胶束载体材料，使用水包油乳液法对氯沙坦进行包载，制作氯沙坦-透明质酸胶束，用于治疗40只C3H/HeN小鼠晚期肝纤维化。结果表明，氯沙坦-透明质酸可减轻肝纤维化症状，促使肝星状细胞失活。因此，氯沙坦-透明质酸胶束在治疗抗纤维化中可有效预防或控制肝损伤，进而避免肝硬化或肝细胞癌化[4]。
1.3 纳米粒给药系统
特定高分子载体或脂质载体形成赋形剂，难溶性药物采用溶解或混悬方式分散于载体材料中通过挥发、透析等方法形成纳米尺寸球状固体分散体，即纳米粒，粒径约在10-100 nm。赵经文等[5]学者使用薄膜分散法制备载姜黄素的磷脂酰丝氨酸，以此来修饰纳米结构脂质载体，采用此材料治疗四氯化碳诱导的大鼠肝纤维化，仔细研究大鼠体内药代动力学行为与肝脏靶向性、抗肝纤维化效果，实验结果表明，给予纳米结构脂质载体可有效延长大鼠体内药物滞留时间，提高其生物利用度。
1.4 微球给药系统
微球是药物通过溶解、分散等方式分布在高分子材料中所形成的球状实体，骨架型微小。据相关研究指出，选取Rho激酶抑制剂Y27632作为肝星状细胞选择性配体，可构建出能够通过生物降解的高分子微球[6]。该微球在铂基Lx连接器偶合蛋白基载体形成载体，之后以Y27632 完成修饰。对载蛋白基载体生物的可降解性与抗纤维化化合物的药效学特性进行探讨，其中蛋白基载体主要由PDGFβ-受体识别肽组成，该肽类物质主要集中于蛋白质核心。研究结果表明，连接蛋白基载体与Y27632，构成的pPB-MSA-Y27632可促使载体靶向肝纤维化中的肌成纤维细胞，该类细胞属于关键性致病细胞，能够对PDGFβR活化的HSC进行高度表达，并且能够在特定的靶细胞中发挥功效。此外，实验结果也证实了Y27632偶联pPB-MSA 所制作的聚合物用于皮下给药时，可在纤维化肝脏内发挥药理学活性，实现抗纤维化目的。故pPB-MSA-Y27632聚合物微球可作为全身给药靶向系统，具有抗肝纤维化潜力。进一步研究发现，偶联PPb与人血清白蛋白形成pPB-HSA聚合物微球，经皮下给药后，可释放至血浆中，且能够在肝纤维化中实现易于检测目的[7]。通过使用人血清白蛋白替代小鼠血清白蛋白，可成功避免诱导免疫应答，构建药物载体，其适用于蛋白质长期给药中。
2 被动靶向型给药系统
2.1 氧化苦参碱脂质体
氧化苦参碱是一种活性药物成分，由苦参、苦豆子中提取所得，通过对肝星状细胞活化与增殖进程形成抑制作用合成细胞外基质成分，减少促炎细胞因子分泌量，实现抗纤维化作用。脂质体具有良好相容性与天然的肝脏被动靶向性，因此可将其作为肝脏类药物递送的纳米载体。D-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯是一种水溶性维生素E衍生物，带有PEG链。黄珍等[8]学者将氧化苦参碱偶联TPGS，所得活性药物能够使用薄膜水化法制成脂质体，同时可采用远程载药法取得载药脂质体，主要用于肝纤维化模型（二甲基亚硝胺注射诱导）、肝纤维化模型（CCl4口服诱导），结果表明，氧化苦参碱能够从溶液脂质体中快速分布至小鼠纤维化肝脏中，载药脂质体加大了已经纤维化的肝脏中药物积累量。提高了对DMN的针对性以及对CCl4 实施诱导的治疗效果，并且与氧化苦参碱溶液相比较，表明了对CCl4实施诱导纤维化具有保护作用，因此可作为一种优良的治疗肝纤维化的被动靶向给药系统。
2.2姜黄素或骨化三醇脂质体
非酒精性脂肪肝病的特征为肝巨噬细胞炎症、脂肪变性、纤维化。食用过量富含脂肪、碳水化合物的食物可引发非酒精性脂肪性肝病，病情持续发展为非酒精性脂肪性肝炎，具有肝细胞气球样、小叶炎症特征。姜黄素作为临床常用抗氧化剂，有效防止氧化应激。黄凌鹰[9]等学者将亲脂性姜黄素（由脂质体包裹）或骨化三醇静脉注射至由饮食诱导的非酒精性脂肪肝病小鼠体内。使用体内成像、流式细胞术对小鼠体内肝脏组织、细胞对脂质体摄取量进行评估；使用RNA转录组对靶细胞免疫调节作用进行评估检测，均在组织学理论基础上完成评分。结果显示，该脂质体可对靶向于小鼠、人体中含有MHC-II+肝树突细胞的脂质体产生被动作用，将姜黄素传递至肝树突细胞内，转变细胞炎症特征。给予由酒精所导致的非酒精性脂肪肝小鼠姜黄素脂质体或骨化三醇脂质体，均实施静脉注射，结果显示，小鼠肝脏炎症纤维化病情减轻，脂肪堆积以及胰岛素抵抗均降低。这也证明了靶向富含脂质的炎性树突细胞的新策略之一即脂质体，具有递送免疫调节化合物实现治疗目的的潜力。
3 其他微粒给药系统
3.1纳米乳给药系统
自乳化纳米给药系统作为一种临床常用体系，具有各向同性与热力学稳定性，主要由油相、表面活性剂、助表面活性剂、药物四项共同构成。在温和条件下加入水搅拌时刻产生水、油纳米乳液，具有光学各向同性、透明性、低黏度等物理化学性质，且其热力学稳定。辅酶Q10作为一种脂溶性药物，研究人员主要利用其制备辅酶Q10自纳米乳化给药系统，以期实现水溶性、生物利用度提高的目的，评估该给药系统在大鼠肝硬化中的生化与生理作用。测定辅酶Q10给药系统在各种油以及活化剂中的溶解度明确自纳米乳化给药系统成分，绘制伪三元相图确定有效自乳化区域。结果表明，自纳米乳化给药系统可加大辅酶Q10溶解度，改善其吸收功效；相较于辅酶Q10粉末，自纳米乳化给药系统可有效改善肝脏损伤。刘慧敏[10]等学者采用硫代乙酰胺对大鼠肝纤维化进行实验，结果表明，自纳米乳化给药系统主要对胶原蛋白产生抑制作用遏制硫代乙酰胺诱导肝纤维化。硫代乙酰胺可充分证明能够释放自由基，已发展成研究肝纤维化发病机制的首选药物。香芹酚是一种单萜酚，分布于牛至、胡椒、百里香、手柑芳等香植物中，具有抗炎、化学预防、免疫调节等作用。郭鑫昕[11]等学者分别制备香芹酚纳米囊、纳米乳进行对比，将60只雄性白化大鼠分为对照组（10只）、香芹酚纳米囊组（10只）、香芹酚纳米乳组（10只）、硫代乙酰胺组（10只）、硫代乙酰胺处理的香芹酚纳米囊组（10只）、TAA处理的纳米乳组（10只）。收集各组血液样品，检测生化参数，结果显示，硫代乙酰胺可导致大鼠肝损伤，其血清丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶水平、氧化应激水平均明显升高。而香芹酚纳米囊、香芹酚纳米乳可改善完成硫代乙酰胺T注射的大鼠以上各类负面变化，且其中纳米囊效果更加明显。以上指标均说明香芹酚纳米乳或纳米囊化均可实现消炎与抗氧化作用，进而缓解轻肝纤维化。此外，另有学者研究指出，相较于常规口服维生素，维生素D纳米乳剂对于高脂饮食所导致的肝损伤具有更为明显的保肝作用。
3.2脂肪乳剂给药系统
长期肠外营养肝胆极易并发多种并发症，最终发展为胆汁性肝硬化终末期肝功能衰竭。Ω-6 大豆基脂质乳剂具有促炎、氧化以及免疫抑制作用，植物甾醇中的Ω-6 大豆基脂质乳剂含量也极有可能发生肝毒性作用，最终导致长期肠外营养相关肝病。Omegaven?是鱼油含量高达100%，选取10名长期肠外营养并发症患者，通过转化生长因子β1对肝上皮向间质转化进程实施诱导，评估患者体外抗肝纤维化治疗效果。结果表明，Omegaven? 可有效抑制炎症、促纤维化标志物，且Omegaven? 同时对肝上皮细胞肝上皮向间质转化进程产生抑制，因此可将其作为体外纤维发生模型标志。
4 小结和展望
全国范围内肝纤维化发病率近几年呈现出不断上升趋势，其高死亡率与严重后果逐渐成为公共卫生及健康问题，尽管医学界已对肝纤维化发生机制的认识取得了重大突破，关于肝纤维化治疗药物也呈现多样化发展，然而治疗效果仍然有一定限制。微粒给药系统可极大提高药物生物利用度，改善抗肝纤维化治疗效果，且具有更高靶向性与更低毒性优点，引起越来越多学者关注。但微粒给药仍存在部分不足之处，例如材料本身安全问题、工业化生产问题等，尚需投入更多临床实验进一步研发。
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