摘要：目前在抗真菌药的研制方面已取得了较大的进展。由于唑类药物长期使用，真菌耐药性及其交叉耐药现象不断出现，对临床治疗具有重要威胁。近年来提出新型抗真菌药物的新靶点，并研发出具有高活性强、强疗效的抗真菌药物。本文对抗真菌药物及其作用机制研究。
关键词：抗真菌药物；作用机制；耐药性
目前，由于抗生素的联合用药过多、品种更换频繁、同一抗生素使用时间过长等因素，使真菌感染的危险性大大增加。现临床应用的抗真菌药物主要两大类：抗生素类，如两性霉素B、制霉菌素、灰黄霉素等；化学合成类，如5氟胞嘧啶、吡酮氮及唑类（咪唑及三唑环）药物。
一、抗真菌药物的种类
1.多烯大环内酯类抗真菌抗生素。多烯大环内酯类抗真菌抗生素主要分为以下几类：（1）三烯类：变曲霉素；（2）四烯类：制霉菌素、匹马霉素、金褐霉素；（3）五烯类：制霉色菌素、喷他霉素、戊霉素；（4）六烯类：恩多霉素；（5）七烯类：两性霉素B、两性霉素B脂质体、曲古霉素、克念菌素、杀念珠菌素、美帕曲星、帕曲星。其中最典型的是两性霉素B和两性霉素B脂质体制剂。
2.唑类（azole）抗真菌药。咪唑类：克霉唑、咪康唑、益康唑、酮康唑、塞他康唑、奈替康唑、拉诺康唑、氟咪唑；三唑类：氟康唑、伊曲康唑、特康唑、伏立康唑、泊沙康唑、拉夫康唑。唑类抗真菌药物为合成的抗真菌药，抗菌作用与两性霉素相似，它能选择性抑制真菌细胞色素450依赖性的14-α-去甲基酶，使14-α-甲基固醇蓄积，细胞膜麦角固醇不能合成，使细胞膜通透性改变，导致胞内重要物质丢失而使真菌死亡。本类药物在肝脏代谢，主要经胆汁排出，在患者肾功能不全时不需改变剂量，其主要毒性为贫血、胃肠道反应、皮疹等，没有肾脏毒性，可口服。该类药物的取代咪唑部分为抗真菌活性的必需基团，由此演变出不同类型抗真菌药物。现应用的药物主要包括咪唑类和三唑类。
3.烯丙胺类抗真菌药。这类药物都能竞争性抑制角鲨烯环氧化酶，阻止角烯转变成羊毛甾醇，使角鲨烯积聚，麦角甾醇合成受阻，影响真菌细胞膜的结构和功能，其最低抑菌浓度要小于咪唑类化合物，临床实验表明用胺类化合物治疗浅表真菌病比咪唑类更有效。现属于本类的药物有萘替芬、特比萘芬和布替萘芬。它们的抗真菌谱和抗菌作用相似。特比萘芬为其代表药物。
4.天然产物中的抗真菌成分。随着提取分离技术和结构鉴定技术的迅速发展，以及活性筛选过程的简化，利用培养基药物浓度稀释法和气相色谱、质谱联用等技术，从自然界发掘出的抗真菌资源己成为一个活跃的研究领域，包括菇类、酞胺类、醒类、香豆素类、皂普、黄酮类等。现在可用于治疗真菌病的植物有大蒜、肉桂、丁香、茵香、珊瑚姜和姜黄等。此外，在我国已广泛应用提取物治疗周身性真菌感染。总之，植物源抗真菌药物的开发和研究的发展很迅速。
二、对真菌的作用机制
1.作用于细胞壁。（1）作用细胞壁的葡聚糖合成。棘白菌素类药物通过非竞争性抑制真菌β－（１，３）葡聚糖合成酶，使细胞壁的结构发生异常，细胞渗透性增加，胞内物渗漏导致死亡。研究发现葡聚糖合成酶是由ＦＫＳ１和ＦＫＳ２基因共同编码而成，棘白菌素类通过对这两种基因的作用而抑制葡聚糖合成酶合成。（2）作用细胞壁的几丁质合成。尼克霉素Ｚ、多抗霉素Ｄ、日光霉素Ｘ等抗真菌药物通过竞争性抑制几丁质合成酶活力，从而使几丁质生物合成受阻，细胞壁合成缺陷，细胞通透性增加，而起到抗真菌作用。研究日光霉素Ｘ、多抗霉素Ｄ等药物作为几丁质合成酶抑制剂，日光霉素Ｘ通过二肽渗透酶进入靶细胞，抑制真菌几丁质的合成；多氧霉素Ｄ是真菌细胞壁几丁质合成酶的竞争性抑制剂。
（3）作用细胞壁的甘露聚糖。甘露聚糖是真菌壁重要成分，可以和蛋白质形成甘露聚糖－蛋白复合物，作为抗菌药物的作用靶位。研究表明抗真菌药物普那米星在Ｃａ２＋存在时，与甘露聚糖蛋白的糖部分形成复合物，影响细胞壁形成，引起细胞内Ｋ＋泄露，导致真菌细胞壁溶解。研究表明普那米星类药物通过Ｃａ２＋选择性与细胞壁上的甘露聚糖复合物桥连，使细胞壁甘露聚糖的空间结构发生改变，破裂细胞壁，导致细胞死亡。
2.作用细胞膜。（1）作用细胞膜麦角固醇合成途径的关键酶。研究唑类药物能抑制α－１，４－去甲基化酶，阻止麦角固醇的生物合成，致使真菌细胞膜破损，膜通透性增加，产生抗真菌作用。烯丙胺类药物与唑类药物类抗真菌药物的结构不同。研究表明特比萘芬的作用机制也是抑制细胞膜麦角甾醇的生物合成。特比萘芬作用于鲨烯环氧化酶阻断鲨烯环氧化，导致羊毛甾醇来源的缺乏，产生鲨烯堆积，抑制麦角甾醇的生物合成。（2）改变细胞膜的通透性。通过外源加入甾醇类物质能够明显降低对药物的敏感性，表明多烯类药物是通过与真菌细胞膜上的甾醇类物质结合作用来抗菌的。研究表明两性霉素Ｂ首先与细胞膜甾醇类物质结合，使细胞膜空间结构改变，在膜脂质双层中形成由两性霉素Ｂ与胆固醇结合的环状复合物，构成亲水性通道，导致细胞内溶物外泄，起到抗真菌作用。（3）抑制真菌鞘类磷脂的生物合成。鞘类磷脂是真菌细胞膜的重要成分。真菌鞘类磷脂的生物合成过程关键酶是肌醇磷酰鞘氨醇合成酶（ＩＰＣ合成酶）。研究表明纳摩尔浓度ａｕｒｅｏｂａｓｉｄｉｎ对ＩＰＣ合成酶起抑制作用，阻止真菌
鞘类磷脂生物合成。ａｕｒｅｏｂａｓｉｄｉｎ修饰改造后对念珠菌属具有强抑制作用。发现两个结构相类似的ＩＰＣ合成酶抑制剂ｋｈａｆｒｅｆｕｎｇｉｎ和ｒｕｓｔｍｉｃｉｎ。ｒｕｓｔｍｉｃｉｎ是ＩＰＣ合成酶的可逆性抑制剂，特异性作用ＩＰＣ合成酶；ｋｈａｆｒｅｆｕｇｉｎ对白色念珠菌和新型隐球菌ＩＰＣ合成酶的强的抑制作用。
3.抑制真菌蛋白质的生物合成。从Ｇｒａｐｈｉｍｕｍｐｕｔｒｅｄｉｎｉｓ菌液中分离出ＧＲ１３５４０２，能抑制真菌的蛋白合成，具有抗真菌活性。从Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍｍｉｎｉ－ｏｌｕｔｅｕｍ发酵液中分离出ＢＥ－３１４０５，对白色念珠菌、新型隐球菌均具有抑制活性，主要抑制真的蛋白合成。研究粪壳菌素（ｓｏｒｄａｒｉｎ）是蛋白质翻译过程中延长因子ＥＦ抑制剂，阻止真菌蛋白质的进行。研究Ｎ－肉豆蔻酰基转移酶抑制剂，可抑制白色念珠菌等真菌蛋白质的生物合成。
4.作用于真菌的电子呼吸链。研究抗霉素Ａ和来源于链霉菌的ＵＫ２Ａ，对真菌呼吸链的电子传递具有抑制作用，引起真菌的死亡。发现来源于粘细菌的Ｈａｌｉａｎｇｉｃｉｎ，能够专一性的抑制呼吸链中蛋白复合物ＩＩＩ的电子传递。另外，从粘细菌的代谢产物中发现了多种具有抑制电子传递的抗真菌化合物。
5.作用于真菌的核酸的合成。多种类型的抗真菌药物可以透过细胞膜，进入胞内作用于ＤＮＡ。研究表明黄芩苷可能通过抑制白念珠菌ＤＮＡ的合成而达到抗菌作用。研究发现５－氟胞嘧啶（５－ＦＣ）进入真菌细胞，通过脱氨酶转化为５－氟鸟嘧啶（５－ＦＵ），再经磷酸化抑制转录过程。５－ＦＵ也能被转化为５－氟脱氧鸟嘧啶，能够抑制ＤＮＡ合成。５－ＦＵ的抗真菌作用机包括干扰嘧啶碱基的代谢、ＲＮＡ和ＤＮＡ的生物合成等。
20世纪末，随着生物化学、遗传学、分子生物学等学科的发展，抗真菌药物研究取得了较大进展，不仅通过剂型改造、结构改造和新药筛选研制出一些新的抗真菌药物，而且发现了一些新的作用途径、作用位点，为发展新的抗真菌药物提供了前提条件。
参考文献：
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［2］李芳.抗真菌药物研究现状与展望［J］.新乡师范高等专科学报，2018，20（5）：41-43.