安彦波 王晓亚 张静 潘迪康 石晓明通讯作者
（河北省人民医院血管外科；河北石家庄050051）
全世界有超过2亿人患有外周动脉疾病（PAD），而且随着人口的老龄化，这一数字正在增加1。我国目前也逐渐步入老年化社会，预计2030年我国老年人口比例将达到25%，而随着老年人数量增加，我国外周动脉疾病（PAD）的患病率也逐渐增加2。因此随着老龄化社会的来临，外周动脉疾病（PAD）的诊疗也必将成为一项繁重的工程。下肢动脉硬化闭塞症（ASO）是外周动脉疾病（PAD）的代表性疾病，其主要病理基础为动脉内膜粥样硬化斑块形成，动脉中层变性并继发性血栓形成，进而导致管腔狭窄甚至闭塞。主要临床表现为下肢麻木、发凉、间歇性跛行，下肢缺血性疼痛，肢体坏死等表现。
下肢动脉硬化闭塞症的药物治疗是关键性治疗，原则是降低血液黏度，抑制凝血酶活性，抑制血小板聚集，缓解血管痉挛，促进侧支形成，疏通微循环以改善血流量。药物治疗包括抗凝治疗、抗血小板治疗、降脂治疗和降糖治疗，目的是尽可能疏通主干动脉，改善侧支循环。
1.抗血小板治疗
血小板在动脉硬化及血栓的发生过程中起重要作用，抗血小板药物可抑制血小板活化、聚集和释放功能，进而改善下肢动脉硬化闭塞症患者的症状，如冷感、间歇性跛行、疼痛、溃疡。同时抗血小板治疗可以降低ASO患者心梗、脑卒中及血管源性死亡的风险3。常用抗血小板药物分为有环氧化酶抑制剂，磷酸二酯酶抑制剂，二磷酸腺苷受体拮抗剂，5-羟色胺（HT）2 受体拮抗剂等几类，它们的共同特点是抑制血小板聚集及血管平滑肌细胞增殖。
1.1阿司匹林
阿司匹林是最早被应用于抗栓治疗的抗血小板药物，已经被确立为治疗急性心肌梗死、不稳定心绞痛及心肌梗死二级预防的经典用药。作用原理是阿司匹林通过与环氧化酶中的COX-1 活性部位多肽链530位丝氨酸残基的羟基发生不可逆的乙酰化，导致COX失活，继而阻断花生四烯酸转化为TXA2的途径，不可逆的抑制血小板的聚集。美国胸科医师学会抗栓和溶栓治疗的循证指南建议，下肢介入治疗不论是否放置支架均推荐长期口服阿司匹林。美国血管外科学会指南建议，由动脉硬化引起的下肢间歇性跛行病人建议长期口服阿司匹林4。阿司匹林可以直接刺激胃黏膜，还可以抑制对前列腺素的生成，减弱胃黏膜的屏障保护作用，服用阿司匹林可能诱发或者加重胃溃疡，引起胃出血。
1.2氯吡格雷
氯吡格雷能选择性抑制二磷酸腺苷与血小板受体的结合，随后抑制激活二磷酸腺苷和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 复合物，从而抑制血小板的聚集。相较于阿司匹林的直接作用于血小板，氯吡格雷则需要通过肝脏的CYP2C19酶进行生物转化之后才能产生作用。有研究显示，阿司匹林与氯吡格雷连用可增强抗血小板效果。对接受血管腔内血运重建患者的研究显示，氯吡格雷联合阿司匹林可改善预后，而不会增加重大出血风险5.值得注意的是CYP2C19酶在不同人群中活性不同，CYP2C19基因确实及慢代谢的人群在服用氯吡格雷是并不能发挥正常的抗血小板作用，美国食品药品监督管理局建议，需要服用氯吡格雷的人群应该进行CYP2C19基因检测，以确定服药是否有效，而在亚洲人群CYP2C19基因慢代谢概率高达14%。存在氯吡格雷抵抗的患者可更换为替格瑞洛或普拉格雷等。
1.3西洛他唑
西洛他唑通过抑制磷酸二酯酶的活性，使cAMP浓度上升，从而抑制血小板聚集，而且对已聚集的血小板有离解作用6。血管平滑肌细胞内的cAMP浓度上升，从而使血管扩张，增加末梢动脉的血流量7。西洛他唑同时可通过降低甘油三酯水平及升高高密度脂蛋白胆固醇水平来改善血脂代谢紊乱。西洛他唑的副作用中以头痛、头昏为主，尤其是老年人，应引起注意。西洛他唑是通过抑制磷酸二酯酶的活性，使血管平滑肌松弛，因而禁用于充血性心力衰竭和扩张性心肌病病史的患者 8-9。
1.4 沙格雷酯
盐酸沙格雷酯对于血小板以及血管平滑肌的5-羟色胺（5HT）2 受体具有特异性拮抗作用。因而显示抗血小板以及抑制血管收缩的作用。抑制血小板凝聚作用强：研究发现盐酸沙格雷酯可抑制胶原蛋白所导致的血小板凝聚以及ADP或肾上腺素所导致的继发性凝聚。由于沙格雷酯选择性拮抗5-HT2 受体，从而能使慢性下肢动脉硬化闭塞症等患者所引起的冷感、间歇性跛行、疼痛、疡等缺血性症状改善10。
2.抗凝治疗
预防动脉血栓形成事件是治疗动脉硬化性疾病患者的基本治疗目标。动脉一旦破裂，快速增长的血栓可导致急性血管阻塞，从而导致心脏病发作，卒中或肢体缺血。急性期治疗应包括抗凝和抗血小板治疗。尽管使用了包括阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂在内的抗血小板治疗，但由于急性期凝血酶的大量生成，一些患有动脉疾病的患者仍反复发生的缺血事件。
COMPASS研究首次在稳定的冠心病或外周动脉疾病中研究了抗血小板联合低剂量抗凝治疗。极低剂量利伐沙班联合阿司匹林不仅可以预防心血管死亡，心肌梗塞和中风，甚至可以将全因死亡率降低18％。但是这种益处是以更多的胃肠道出血为代价的，但是有趣的是，致命或颅内出血没有增加11。因此，阿司匹林联合利伐沙班在不久的将来可能会为高风险的动脉粥样硬化疾病患者提供一种新的标准疗法。
3.降脂治疗
动脉粥样硬化患者常伴有血脂异常，表现为总胆固醇增高或（和）甘油三酯增高。脂蛋白与动脉粥样硬化密切相关，即低密度脂蛋白的主要作用是转运胆固醇到全身组织被利用，高密度脂蛋白的主要作用是转运外周组织胆固醇到肝脏进行代谢和排出。高密度脂蛋白胆固醇降低和低密度脂蛋白胆固醇升高是动脉粥样硬化的独立危险因素，其中以低密度脂蛋白胆固醇增高为主要表现的高胆固醇血症是动脉粥样硬化的最重要的因素，包括冠心病、缺血性卒中、大动脉疾病及外周动脉疾病12。
动脉粥样硬化患者无论手术与否，在使用抗凝或（和）抗血小板治疗同时，均应同时采用降脂治疗。在降脂治疗中，应将低密度脂蛋白胆固醇作为主要干预靶点。低密度脂蛋白胆固醇增高是致动脉粥样硬化病变的基本因素。他汀类药物成为降胆固醇抗动脉粥样硬化治疗的基石。中华医学会提出的血脂异常防治建议中 ，普通人群总胆固醇（TC）＜5.72 mmol/L， LDL-C＜3.64 mmol/L；对于合并超过2个危险因素无冠心病史人群 TC ＜5.20 mmol/L，LDC-C＜3.12 mmol/L；冠心病病人TC＜4.68mmol/L，LDL- C＜ 2.60 mmol/L13。
总之，对于下肢动脉硬化闭塞患者，无论是采用非手术治疗或手术治疗包括开放手术或（和）腔治疗，药物治疗是必不可少的，应根据个体化情况使用抗凝或（和）抗血小板药物，同时积极治疗与本病有关的疾病，如降压治疗、降糖治疗、降脂治疗等。
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