陈会会1 李晓红2
（1山东第一医科大学山东省医学科学院；山东泰安 271016；2山东第一医科大学附属济南市中心医院神经内科；山东济南 250013）
缺血性卒中（ischemic stroke）又称脑梗死，是指各种原因所致脑部血液供应障碍，导致脑组织缺血缺氧性坏死，而迅速出现的相应神经功能缺损的一类临床综合征。众所周知，脑梗死有高发病率、高致残率、高死亡率及高复发率的特征[1]，给患者本人、家庭及社会带来了沉重负担。脑梗死起病急，病情发展迅速，因此，对其早期识别、早期治疗，积极寻找病因及发病机制，并进行二级预防，是目前防治的关键。
1.动脉粥样硬化、炎症机制与脑梗死三者的关系
大量文献证实，动脉粥样硬化（atherosclerosis AS）是急性脑梗死最重要的危险因素，其形成机制复杂，受诸多因素的影响。动脉内膜首先受累，脂质、钙质、复合糖类等物质进行性沉积及纤维组织增生，使斑块形成、内膜纤维化，并逐步出现动脉中层病变。斑块形成过程中还可发生斑块内出血、破裂、脱落、血栓形成等病变，最终使管壁增厚、官腔狭窄，从而诱发心脏、大脑、肾脏等关键器官的缺血性改变。近年来发现[2]，炎症介质参与了AS的形成，增加了斑块的不稳定性，加速了斑块的脱落，在AS的形成及进展过程中起重要作用，进一步增加了急性脑梗死的发病风险。机体受到刺激后，炎症细胞分泌的细胞因子及生长因子可诱导单核细胞进入斑块，转化为巨噬细胞。被激活的巨噬细胞生成大量促炎性细胞因子、血管活化因子、活性氧等，加速炎性斑块的形成，抑制纤维帽的生成，使斑块不稳定，诱发斑块的活化、破损、出血及血栓生成。
2.SAA的结构及生理作用
血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A protein，SAA)是人类11号染色体上的基因编码的，具有多种形式的蛋白质家族，共包括SAA1、SAA2、SAA3和SAA4四种同源体。它们编码形成的SAA分为两类，其中SAA1及SAA2共同编码急性时相SAA( acute-phase serum amyloid A，A-SAA)[3]。A-SAA由104个氨基酸组成，在炎性反应刺激下，这种急性时相蛋白的浓度会急剧升高至基础水平的1000倍[4]。SAA3在人体内则为一组假基因，而由SAA4基因编码组成型的SAA( constitutive serum amyloid A，C-SAA)是112个氨基酸构成的多肽链，为SAA的主要类型，生理情况下占人体SAA总量的90%，易与高密度脂蛋白结合，但不参与胆固醇转运，它在炎症刺激下血清水平变化不大，并且不受A-SAA表达的影响。
急性时相SAA（A-SAA）是在体内发生炎性反应时，由受到炎症因子刺激的肝细胞大量产生。有研究发现[5]，肝外组织如肿瘤细胞、脂肪细胞等正常细胞也能生成SAA。SAA具有很多生理功能，如影响脂质转运、加速胆固醇沉积、增加斑块不稳定性、促进炎症因子分泌等。首先作为一种载脂蛋白，SAA与HDL的亲和力高于其他载脂蛋白，释放入血后可迅速取代载脂蛋白A1与高密度脂蛋白结合[6]，占HDL上载脂蛋白总量的80%。SAA的结合导致高密度脂蛋白(HDL)对肝细胞的亲和力降低,但是对巨噬细胞的亲和力却升高3～4倍。炎症反应时期，巨噬细胞上“SAA/HDL”结合位点增多, 肝细胞上则减少,结果导致HDL运输胆固醇的能力显著向巨噬细胞转移。胆固醇酯能够被SAA/HDL迅速转运至巨噬细胞内,并限制胆固醇的外流[7],加速了胆固醇酯及游离胆固醇在斑块脂质池中沉积,降低了脂质的坚硬程度,加速了斑块的不稳定性。这说明巨噬细胞可能可以借助SAA表现出特异性结合位点, 凭借SAA的指向使HDL向炎性细胞转移，导致原本能够抵抗动脉粥样硬化的HDL向促进动脉粥样硬化形成的方面转变。研究发现，SAA还能够诱导产生IL-8、MCP-1等趋化因子[8]，并且经过内分泌作用进入血液中，激活内皮、单核细胞及肝脏组织等分泌多种促炎细胞因子，使炎症反应增强。
3.SAA与急性脑梗死的关系
ICARAS[9]等揭示了SAA参与动脉粥样硬化的发展过程。研究纳入了1268名患者，观察其颈动脉粥样斑块的大小，结果发现颈动脉粥样斑块的进展与SAA水平密切相关，SAA可以成为斑块形成及不稳定性的标志物。展倩丽[10]等纳入了缺血性卒中患者66名以及同一时期健康体检者20名，分别测定其血清中SAA水平，并进行观察比较。结果发现缺血性卒中组患者血清SAA水平明显高于对照组，且差异有统计学意义，这表明，SAA可以作为预测脑梗死发生的血清学指标。魏衡[11]等认为，患者血清SAA水平与NIHSS评分正相关，病情越重，血清中SAA水平越高。并且不同TOAST分型的脑梗死患者血清中SAA水平也不相同，大动脉粥样硬化型脑梗死患者的SAA水平较其他类型有所升高，且差异有统计学意义，提示SAA作为灵敏的炎性标志物，其水平升高能够反映病情进展，并且有助于鉴别脑梗死病因类型。
4.IMA的结构及生理作用
缺血修饰蛋白（ischemia modi-fied albumin，IMA）是人血清白蛋白（human serumalbumin，HSA）氨基末端被修饰后的产物。研究表明，IMA的形成主要考虑与自由基的产生、乳酸增多及细胞膜通透性改变等有关。生理情况下，HAS的氨基末端可与钴、铜、镍等过渡金属紧密结合，但其容易受羟自由基的损伤，致使末端氨基酸序列改变[12]。当组织出现缺血、缺氧时，机体进行无氧代谢，导致ATP生成减少，乳酸等代谢产堆积，局部微环境PH值降低，原本与白蛋白紧密结合的Cu2+被释放入血，在一些物质的催化下被还原成Cu+，再与氧反应生成超氧自由基（O2-）。超氧自由基在超氧化物歧化酶的作用下被歧化为过氧化氢（H2O2），当有金属离子存在时，可通过Fenton反应形成羟自由基（OH-）。羟自由基（OH-）的性质十分活跃，可致使蛋白质、核酸损坏、脂质过氧化等。人血清白蛋白就是受到羟自由基的损害，使氨基末端序列变化，导致其与过渡金属的结合能力降低，最终形成IMA[13]。然而这整个过程仅需数分钟，缺血状态时IMA水平可由原本蛋白总量的1%升高至6%-8%。同时，因为IMA半衰期较短，只有6-12小时，它的高水平维持需要持续的自由基和炎症因子的刺激。
现今，缺血修饰蛋白主要用来辅助检测心肌损伤，其水平在心肌缺血出现后快速上升，对心肌缺血的早期诊治及短期内的危险分层、预后推断有较高的灵敏性及特异性，并且已经得到美国食品与药物管理局（FDA）的批准，成为心肌损伤早期诊断的生物化学标志物[14]。
5.IMA与急性脑梗死的关系
然而，研究发现，在其他缺血性疾病如缺血性卒中、肺栓塞、肝肾功能衰竭、肠系膜缺血中[15]IMA水平也不同程度的升高，说明IMA并不具有心肌特异性，这可能与机体各个组织缺血均会产生自由基，而自由基是IMA形成的关键环节有关。急性脑梗死时，脑组织缺氧导致的能量不足，形成过多的自由基，与缺血再灌注损伤过度生成的自由基共同通过受损的血脑屏障进入血液循环，使IMA分泌增多。有文献报道，自由基的多少与脑梗死疾病的轻重有显著相关。Abboud[16]等选择了118例卒中患者，其中包括短暂性脑缺血发作（TIA）16例，缺血性卒中84例，出血性卒中18例。采用比色法检验病人血清中缺血修饰蛋白（IMA）水平。分别检测患者发病3小时、6小时、12小时、24小时的IMA水平，结果发现，脑梗死与脑出血患者的血清IMA水平高于短暂性脑缺血发作（TIA）患者，缺血性卒中组患者IMA在24小时内逐渐升高，出血性卒中组患者则无显著变化。这或许与脑梗死缺血半暗带缺血再灌注生成更多的自由基相关。并且Abboud[16]认为，脑梗死患者血清IMA水平与NIHSS评分呈正相关。Can[17]等发现，脑梗死患者IMA水平与脑梗死面积有关，但并未发现与NIHSS评分之间的关系。
6.结语
综上所述，急性脑梗死的发生是多种因素一起参与的结果，积极的明确病因及发病机制，及早的诊治，并进行合理的二级预防是降低发病率、致残率及致死率的重要举措。SAA、IMA与脑梗死的形成、发展等关系密切，随着人们的研究逐渐深入，它们有望成为预测脑梗死的发生及病情进展的生物化学指标，在脑梗死患者的早期识别、诊疗、预后及防止复发中或许会有更好的价值。
参考文献
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