李玉秋
（ 广西壮族自治区人民医院皮肤科；广西南宁530021 ）
结节病是一种可累及多系统肉芽肿性疾病，发病率较高，临床表现多种多样，并且会导致患者生活质量明显下降。治疗的目的为恢复器官功能、缓解症状，并提高患者的生活质量。由于疾病表现多样及患者存在个体差异，结节病的治疗需要包含多学科的综合治疗方法。综合治疗不仅包括药物治疗，还包括能够缓解症状并改善生活质量的支持性治疗。
关键词：结节病;综合治疗。
Sarcoidosis is a multisystem granulomatous disease with a myriad of clinical manifestations , it has signifificant morbidity and can impaired quality of life.Treatment is aimed at recovering organ function, reducing symptom and improving quality of life. Because of the heterogeneity and variable disease course, a comprehensive, multidisciplinary approach to care is needed. Comprehensive care includes not only pharmacological interventions, but also supportive measures aimed at relieving symptoms and improving quality of life.
Keywords: sarcoidosis; comprehensive care
结节病是一种起源不明的系统性肉芽肿性疾病，最常累及的器官是肺。患者可以出现器官特异性症状，例如咳嗽和呼吸困难，也可以出现非器官特异性症状，包括疲劳、抑郁和运动耐力降低等等。在确诊结节病之后的10年内，约60％的患者可以自行缓解或者在治疗之后出现缓解[1]，而在大约10–40％的患者，结节病是慢性过程，并且会进行性加重，死亡率达1％–5％；在非裔美国人和老年患者，死亡率甚至会更高。结节病患者常会有比较重的经济负担，主要原因是住院，药物费用和无法工作[2]。有些患者还会出现心理问题和生活质量下降[3]。目前结节病的药物治疗主要是通过抑制免疫以减轻肉芽肿性炎症[1]。总体上，结节病的治疗目的在于恢复器官功能，缓解症状并改善生活质量。但药物干预常常不能达到完全治愈，甚至在一些患者中，病情还会进展恶化[1]。因此，由于患者个体差异以及病情进展、受累器官的不同，患者还需要有规律的体育训练，多学科肺康复治疗以及认知行为治疗等全面、综合的治疗与护理。
1.结节病的药物治疗：
大多数结节病患者都能够自愈，因此不是所有结节病患者都需要药物治疗[1]。对于具有明显肺部症状和肺功能受损或恶化的患者，则应考虑药物治疗[4]。肺外结节病，心脏结节病，中枢神经系统受累，高钙血症以及眼结节病，在对局部治疗效果不佳的情况下，也应实施药物治疗。其他需要药物治疗的常见指征还包括肝脏受累，脾受累，骨髓受累，肾结石以及皮肤受累并导致损容性病变等等[4]。所以，治疗前应考虑的内容还包括结节病自行消退的可能性，疾病进展的风险，疾病的发展程度，器官功能受损程度，疾病的活动性以及药物的副作用等等[5]。
结节病的治疗首选药物是口服糖皮质激素。糖皮质激素可改善肺功能，尤其是在病程早期即出现肺功能严重受损的患者中，效果显著。研究发现糖皮质激素治疗可使得肺功能短期得到改善，影像学表现好转，患者症状也明显减轻，但尚未最终证明能阻止疾病进展[4] 。而且停用皮质类固醇激素后，有超过30％的患者病情会复发。系统性病变通常口服泼尼松0.5-1mg/（kg•d）连续4-6周，其后数月至数年内根据肺部病变、上呼吸道损害、眼部病变或其他内脏表现缓慢减量。但是，由于目前尚缺乏较大数量的随机试验，糖皮质激素使用的最佳剂量和治疗持续时间目前还不明确[6]。
最常用的二线用药是免疫抑制剂甲氨蝶呤。甲氨蝶呤可改善肺功能，并能明显减少糖皮质激素的用量[7]。但是对于糖皮质激素皮质有禁忌的患者来说，甲氨蝶呤可作为一线药物。二线治疗用药的第二选择是免疫抑制剂硫唑嘌呤。在荷兰和比利时进行的一项回顾性研究表明，硫唑嘌呤和甲氨蝶呤同样有效，但硫唑嘌呤的副作用可能会更明显一些[7]。除此之外，二线用药还包括霉酚酸酯和来氟米特。对于皮肤受累的患者，则可考虑口服氯喹或者羟氯喹[8]。
对于难治性结节病，可使用三线药物肿瘤坏死因子抑制剂。已有学者针对英夫利昔单抗在随机对照试验中进行了研究，发现对肺结节病和肺外结节病均有一定的作用[9]。阿达木单抗也有一定的效果[10]。最近还出现了进行性结节病患者的其他治疗选择。INBUILD研究表明，对于包括肺结节病在内的纤维化间质性肺疾病患者，使用nintedanib可有效抑制患者用力肺活量的下降[11]。吡非尼酮在进行性纤维化结节病中的功效也正在研究中。最近，抑制JAK-STAT信号通路已被确定为结节病的一种新的有希望的治疗靶点。前瞻性研究正在进行中[12]。不仅需要对难治性结节病进行更多的研究，而且还迫切需要更好的有循证医学依据的治疗，能在疗效和副作用之间达到更好的平衡。
2.结节病的综合治疗
缓解症状是结节病治疗中的一个重要方面。结节病的症状包括器官特异性症状和非器官特异性症状。前者如呼吸困难、咳嗽，后者包括疲劳、抑郁和焦虑、小神经纤维病、认知障碍等。呼吸困难是结节病最常见的症状之一，也是治疗的重要指征[5]。导致呼吸困难的原因，可以是由结节病的肺部病变，也可以是肌肉骨骼或心脏受累或功能失调引起。同时也要排除其他原因例如感染或肺动脉高压等导致的呼吸困难[5]。非药物治疗包括有计划的体育锻炼，多学科肺康复以及认知行为治疗等[13]。另外，多达53％的结节病患者伴有咳嗽症状.而且与正常人群相比，结节病患者的咳嗽频率明显更高[14].而且除结节病本身导致的咳嗽外，也应该排除其他原因导致的咳嗽。一项研究表明，吸入皮质类固醇激素可有效减少结节病中的咳嗽，但另外两项小型研究表明，吸入皮质类固醇激素对结节病的咳嗽无影响.因此，除非试验证明疗效，否则不应常规吸入糖皮质激素[15]。在最近的CHEST指南中，建议对间质性肺炎和难治性咳嗽患者进行言语治疗，但是，这种方法尚未在结节病中得到专门评估[15]。在一项小型的开放式II期临床研究中，吸入血管活性肠肽似乎可以减少结节病中的咳嗽，但从未在随机研究中进行过研究[16]。迫切需要对结节病中的镇咳药进行进一步的研究。
结节病的非器官表现包括疲劳，抑郁，焦虑，疼痛，小纤维神经病和认知障碍等症状[17]。由于大多数这些症状彼此相关，因此应避免恶性循环。疲劳是结节病患者中最常见的一种（占患者的90％），常常使患者感到负担沉重[18]。疲劳是一个复杂的，多因素的问题.睡眠障碍，心理问题，认知障碍，运动能力降低和肌肉力量等症状均与疲劳有关[19]。此外，疾病并发症和药物副作用也可能导致疲劳。既往的研究表明，多器官受累以及合并症较多的患者疲劳程度明显增加[19]。与疲劳相关的合并症包括肺动脉高压，睡眠呼吸暂停，糖尿病，甲状腺疾病和肥胖等[19]。疲劳通常是一个长期存在的症状，尽管已经针对结节病进行了治疗，该问题仍然存在或恶化。但是关于治疗结节病相关疲劳症状的药物和非药物治疗选择的研究较少。有两项小型的随机试验结果表明，阿莫达非尼和利他林神经刺激剂有可能减少结节病相关的疲劳症状[20]。另有一些研究表明，体育锻炼和认知行为疗法能减轻结节病的疲劳症状[13]。对结节病相关的疲劳症状进行病因学研究，和研究更好的治疗选择，对于减轻患者的负担、改善生活质量至关重要。
在最近的一项调查中，86％的患者还报告了小神经纤维病相关的症状[18]。小神经纤维病通常难以诊断和治疗。小神经纤维病症状多样，但患者常会出现神经性疼痛或自主神经功能障碍[21]。治疗通常选用抗惊厥药，抗抑郁药，局部麻醉药或阿片类等药物[17]。但是，这些标准治疗方案常常无效。回顾性研究表明，静脉注射免疫球蛋白和肿瘤坏死因子抑制剂能有效减轻小神经纤维病相关症状[21]。
心理问题也是结节病常见的其他非器官表现。既往的研究报道，33％的患者患有焦虑症，高达66％的患者有抑郁症状[17]。在一项研究中，严重抑郁症的患病率为25％[22]。肺康复可以对心理健康产生有益的影响。认知行为疗法也有可能改善结节病的压力，焦虑和抑郁情绪[13]。此外，经过适当的精神病学评估，可以提供针对抑郁和焦虑的常规药物治疗，包括抗抑郁药和抗焦虑药[13]。 超过50％的结节病患者出现认知问题，包括记忆力减退，注意力不集中和短期记忆受损等表现[18]。目前，认知障碍的原因被认为是多因素的，并且可能与慢性炎症有关。当前，没有令人信服的疗法或干预措施。 Elfffferich MD等的一项观察性研究表明，通过认知衰竭问卷来衡量，肿瘤坏死因子抑制剂治疗可能会对认知产生有益的作用[23]。另外，相关症状的治疗也可以改善认知功能。
此外，在病程中还应仔细评估并发症的存在。患者合并症越多，住院次数越多，死亡率也越高。诊断结节病后，使用类固醇或结节病本身导致的新合并症的发生是相互独立的，同时与不良生活质量，住院风险和经济影响等这些不良后果强烈相关[2]。 Martusewicz-Boros MM等的研究表明，结节病患者中有超过一半患有一种以上合并症，其中最常见的合并症是甲状腺疾病、动脉高压和糖尿病[24]。 Brito-Zeron P等研究发现结节病患者的慢性肝病，自身免疫性疾病，慢性肺部疾病和癌症的患病率显著升高[25]。老年患者，多器官受累和低收入患者的合并症数量更高[2,24]。合并症患者病情明显更加复杂，这使得结节病的多学科管理变得尤为重要[25]。
3.治疗对策
目前的证据表明，有组织的、有监督的运动计划可以改善结节病不同阶段患者的症状，从而提高生活质量，运动能力和肌肉力量[26]。但到目前为止尚无循证医学指南。大多数国际结节病专家认为结节病的体育锻炼很有价值，因此建议将其作为护理标准[21]。肺部受累，疲劳和运动耐力降低是结节病物理治疗的主要指征[26]。但结节病的物理治疗的长期效果，最佳疗程和锻炼计划的内容尚需要进一步研究。大多数患者希望获得更好的心理支持[27]。在Drent M等的研究中，认知行为疗法被认为是提供心理支持的一种有前途的方法。这种疗法可能会改善患者等的应对策略，从而减少压力，焦虑和抑郁症状[28]。
综上所述，涉及多学科的综合方法对于治疗结节病患者非常重要。除了通过药物干预措施来改变疾病之外，还应为患者提供支持性综合治疗，包括有计划的体育训练，多学科康复治疗以及认知行为疗法等，以减轻症状和提高生活质量。为了在将来提供更好的循证治疗依据，还需要对药理学和非药理学治疗方案进行更细致、更深入的研究。
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