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飞行时间质谱仪技术综述王茜娟

发表时间：2020/7/3 来源：《基层建设》2020年第5期作者：王茜娟

[导读]

        国家知识产权局专利局专利审查协作天津中心
        一、飞行时间质谱仪的发展概况
        飞行时间质谱仪（TOFMS）通过离子在一定距离真空无场区内按不同质荷比以不同时间到达检测器，从而建立质谱图。其工作原理为一组质荷比不同的离子沿Y方向（设离子在X方向上的初始动能为零）先进入由堆斥板（Repeller）和G1之间的无场区，在堆斥板上加正脉冲电压（对正离子而言），离子就会朝X方向运动，进入G1后再被G1和G2形成的静电加速场加速到一定动能K，然后凭惯性在进入一段长L的无场区自由飞行。
        飞行时间质谱仪较其他质谱仪具有灵敏度好、分辨率高、分析速度快、质量检测上限只受离子检测器限制等优点，再配合电喷雾离子源、基体辅助激光解析离子源、大气压化学电离源等离子源，成为当今最有发展前景的质谱仪。现已广泛应用与化学、生物学和环境科学等领域。
        二、专利技术发展路线
        针对飞行时间质谱仪仪器及其应用两个方面进行专利技术发展路线分析。
        1.飞行时间质谱仪仪器的发展
        飞行时间质谱仪的离子源、加速电极、离子反射器、解离装置等都涉及到其分辨率、灵敏度和稳定性等方面，因此对这些方面的优化尤为重要。
        株式会社岛津制作所的飞行时间质谱仪（CN85104052A），离子发射装置利用脉冲激光束产生离子，分析器管有多个相互以等间距同轴固定的环状电极，分析器管中的电场取决于该管中离子运动方向的反方向，且电场强度正比于离子产生位置与分析器管之间的距离，作用于离子的力与其距离成反比，离子的运动标线为像单摆一样具有一定周期的简谐振荡，使得离子飞行时间不再依赖于离子的初始能量；离子检测装置检测从管内返回并飞出管内的离子。中国科学院大连化学物理研究所提出一种飞行时间质谱仪中真空紫外灯电离装置（CN101063673A），该发明利用金属的光电效应，使VUV光直接照射在金属表面，利用弱电场加速光电效应产生的电子轰击样品分子进行电离，有效提高了光子的利用效率使得灵敏度进一步提高，被加速的电子可以电离原来VUV灯不能电离的化合物，比如氮气和氧气，控制加速电离的能量也可以实现软电离，从而使得到的谱图中均是分子离子峰，谱图简单可以根据分子量进行快速定性或者定量分析。莱克公司提出了一种具有同步弯曲离子界面的反射飞行时间质谱仪（CN101171660A），该设备包括产生离子包的脉动离子源、按荷质比分离离子包的平面对反射分析时间分析仪、用来接收分离非离子接收器及至少一个空间同步离子传送界面；空间同步离子传送界面位于离子源与离子接收器之间，至少一个空间同步离子传送界面具有弯曲轴，该设备具有高分辨率，且可在全质量范围测量，具有高性能和设计的灵活性，易于离子注入，易于制造，成本低。厦门大学提出了一种激光溅射电离冷聚焦直交式飞行时间质谱仪（CN101170042A），该仪器使用射频多级杆对激光电离产生的高能量分散离子群进行能量冷却和聚焦，解决激光电离源与质谱分析器的匹配问题；在离子源中引入辅气，成为多价离子降价的载体，去除多价离子的干扰峰，使谱图清晰易读。布鲁克道尔顿有限公司提出了一种用于飞行时间质谱仪的反射器（CN105244252A），提供一种由金属板组成的反射器，金属板具有进一步向外延伸的对此屏蔽边，由这些屏蔽边产生的偶极场仅稍微穿过板进入反射器内部，并对周围接受体的电位提供良好的屏蔽，如果机械设计精密，飞行时间质谱仪的分辨率比现有技术中还可进一步提高大约15%，其质量分辨率借助计算机场模拟得以优化，并且已经能通过实验证明其改进。

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复旦大学提出一种用于质谱和光谱分析的高分辨离子选择性光解离装置与方法（CN102778498B），该装置        电极组由依次并行排列的5片平板形电极组成，每片电极中间开有圆孔，圆孔上装有栅网，供离子通过，电极组设置于离子飞行时间质谱的无场飞行区，自左至右的第一、二、三电极组成质量门，在第三、四电极之间的区域内解离产生碎片离子；第三、四、五电极组成两级加速电场，通过在不同的电极上施加与时间先关的直流电压，使得在某一条件下只允许具有一定质荷比的离子通过，达到离子选择目的，被选出的离子经过后续的激光辐射后发生光解离，光解离产物经后续电极的电场加速后被分离和检测到，获得光解离谱；该独到的电极结构设计，使得离子可以进行高分辨质量选择和实现高分辨光解离产物质量分析，获得高质量的分子光解离谱。在2017年该组又提出一种离子选择性光解离装置、方法以及仪器(CN107144626A)，较之前一发明，该装置将电极组的数量降为四片，从而缩短了离子传输的距离，使得离子传输效率有大幅提高，四片电极的数量仍然可以保证60%以上的传输率，而五片电极的传输流率仅为50%。
        飞行时间质谱仪涉及到离子源、加速电极、离子反射器、解离激光、质量分析以及电极的种类等方面，通过对离子源、电极、加速电场、离子反射器、无场飞行区等的优化设计，使得飞行时间质谱仪的朝着高分辨率、高灵敏度、高稳定性的方向发展。
        2.飞行时间质谱仪的应用
        飞行时间质谱仪已用于研究许多国际最前沿的热点领域，在基因及基因组学、蛋白质及蛋白质组学、生物化学、医药学以及病毒学等领域中为有力的分析工具，例如肽和蛋白分析、细菌分析、药物的裂解研究以及病毒检测。特别是在大通量、分析速度要求快的生物大分析分析中，飞行时间质谱仪为唯一可以实现的分析手段，例如与激光离子源联用或作为全二维气相色谱的检测器等。
        浙江大学提出了一种检测四种常见肿瘤血清蛋白质的方法（CN1588061A），用表面加强激光解析电离-飞行时间质谱仪测定肿瘤患者与健康人血清标本的蛋白质组图谱，结合生物信息学的方法筛选出相应的肿瘤标志物并建立检测模型进行分析，首次得到脑肿瘤、乳腺癌和肝癌等肿瘤血清蛋白质指纹图谱检测模型，为肿瘤的早期发现、早期检测提供了新的途径，所发行的一系列蛋白质质荷比峰为寻找新的更理想的肿瘤标志物提供了基础和资源。中国疾病预防控制中心传染病预防控制所提出了一种微生物鉴定用质谱仪分子量校正标准品及其制备方法与应用（CN104931572A），基于基质辅助激光解析飞行时间质谱技术，通过对多种大肠杆菌的组合与优化，提供一种依据多种大肠杆菌的优化肽序列，以该序列谱为基础构建适用于目前商业化质谱微生物鉴定系统的校正标准品。河北以岭医药研究院有限公司提出了一种中药组合物制剂中20中乌头碱类化合物的鉴别方法（CN104422747A），用超高效液相色谱-四级杆联合飞行时间串联质谱对芪苈强心胶囊活性部位中C19二萜类生物碱进行了检测和鉴定，可以为其物质基础的研究提供有力的佐证。南京医科大学提出一种分子印记纳米磁珠分散固相萃取与质谱联用用于大鼠血浆中虎杖代谢物质群的检测方法（CN105699567A），分子印记磁珠分散固相萃取与LC/Q-TOF-MS联用的检测方法，鉴定得到的代谢产物数量多，富集效果好。荷兰应用科学研究会代尔夫特技术大学（CN1481575A）提出了用于检测和识别空气中的生物气溶胶颗粒的方法和装置，该方法在气溶胶微粒飞行时间质谱分析仪中，通过荧光技术选择颗粒流中的生物气溶胶颗粒，且仅使所选的生物气溶胶颗粒被电离，此后接着检测生成的离子，并识别出生物气溶胶颗粒。
        飞行时间质谱仪已经在生物蛋白质检测、基因监测、药物开发、空气检测及食品检测等领域发挥重要作用。将来可能用于地铁、火箭和医生办公室，用来检验化学和生物的制剂，监测室内和室外的空气质量，用于快速DNA分析从不同蛋白质表达中估计疾病或从抗原分辨特种烈性传染病，因此其小型化也是未来的发展方向。
        三、总结
        飞行时间质谱仪因其质量准确度高、分辨率逐年上升、灵敏度好等优点成为生命科学领域中重要的分析工具，也在环境监测、食品质量检测、药物分析等领域被广泛应用。其在工业应用中的手段已经相当成熟，未来，对于其通量、分辨率的进一步提高以及小型化便携化将是重要的发展方向，而对于用户应用需求等方面的发展也将是一个重要的研究课题。