摘要 目的: 总结嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cells,CAR-T)治疗后发生神经毒性副反应的临床护理经验，为今后的临床护理提供参考。方法：其CAR-T细胞治疗发生的神经毒性副反应，也称作CAR-T细胞相关脑病综合征（CRES），对发生CRES的患者严密监测，重点加强预防CRES的护理、CRES的分级护理、心理护理、定期复查、集成化管理的护理干预。结果：一共74例患者参与CAR-T细胞治疗的临床试验，59例发生CRES，其中3例死亡，3例放弃出院，53例好转出院,30例患者随访9-24个月，一般情况较好，23例患者随访1-10个月后回当地医院失访。结论：及时、有效的去预防和护理CRES，严格的护理专科评估和病情管理，可以使CAR-T细胞治疗的风险降到最低，确保患者度过危险期。
关键词 CAR-T细胞治疗 神经毒性副反应 CRES 护理
传统的肿瘤治疗方法主要包括手术、化疗、放疗，随着医学的不断发展，免疫疗法已成为现今优势显著的肿瘤治疗方法，细胞治疗更是实现了里程碑的跨越，随着CAR-T细胞治疗正式在世界范围的临床应用，其中CD19-CAR-T细胞治疗在B细胞急性白血病和淋巴瘤中取得很大的成效，目前的CAR-T细胞产品可使40%-60%的患者获得较高的长期缓解率和潜在的治愈率[1,2,3]，然而，这种疗效可能是有代价的，因为多达87%[4]的患者出现严重神经毒性副反应，也叫CAR-T细胞相关脑病综合征（CRES,CAR-T related encephalopathy syndrome），症状有谵妄、头痛、失语症、癫痫发作、脑水肿，在严重情况下，可能致命[5]。因此，早干预和早预防是减轻CRES的有效措施，保证患者顺利完成治疗。国内外许多学者对CAR-T细胞治疗中的症状和护理进行了总结和学习[6,7]，但关于CRES的症状护理较少，所以，文章将从以下几个方面，报告如下。
1临床资料
1.1一般资料 本中心作为国家级重点学科，自2015年来，我科开展了300多例CAR-T细胞治疗，文章总结了自2016年1月至2017年12月入住本中心的74例患者。在接受CAR-T细胞治疗的74例患者中，无癫痫等精神病史，有59（79.7%）例患者发生不同程度的CRES，59例CRES患者中，男23例，女12例；年龄在18-63岁；38例诊断为B细胞急性淋巴白血病，21例诊断为淋巴瘤。
1.2治疗方法
1.21 CAR-T细胞制备 从患者身上分离免疫T细胞，利用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体，T细胞立马变身为高大上的CAR-T细胞，在进行体外培养，制备一定数量的CAR-T细胞。为了减轻肿瘤细胞负荷，输注前给予氟达拉滨和环磷酰胺方案进行预处理，最后把培养好的CAR-T细胞输回患者体内。
1.22 CAR-T细胞输注 输注前：CAR-T细胞输注前30分钟，遵医嘱肌注盐酸异丙嗪25mg（禁用地塞米松），测量体温、脉搏、呼吸、血压、血氧并记录。输注中：使用输血器输注，输注CAR-T细胞前后用0.9%生理盐水冲。细胞液为20ml，控制速度1ml/h，输注时间为20-30分钟。输注过程中输的时候要专人守候，严密观察病人病情和细胞液的性质，每2分钟晃动细胞液袋子，避免细胞沉积，输注的细胞液要保证澄清，袋子完好。袋内细胞液输注完后换生理盐水输注，保证输血器内的细胞液全部输入体内后（输血器墨菲斯管内的液体澄清）。待用生理盐水常速冲15分钟后结束。测量体温、脉搏、呼吸、血压、血氧并记录。输注后：密切监测患者的生命体征，准确记录24小时出入量。
1.3CRES的发生情况如表一
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1百分比显示在括号内
2 B-ALL急性B淋巴细胞白血病
3 NHL非霍奇金淋巴瘤
1.4临床结果
一共74例患者参与CAR-T细胞治疗的临床试验，59例发生CRES，CRES的发生率为79.7%，其中3例死亡，3例放弃出院，53例好转出院,30例患者随访9-24个月，一般情况较好，23例患者随访1-10个月后回当地医院失访。
2 CRES的分级和护理对策
2.1 CRES的分级 《CAR-T细胞治疗相关毒性（10分）》（CAR-T Cell Therapy-Associated Toxicity-10 point,CARTOX-10）评分系统更加客观，更方便临床的实施，对CAR-T治疗的相关脑病综合征采用10分制，每正确完成一项计1分：正确回答年份（1分）、月份（1分）、本医院名（1分）、本市名（1分）、本国领导人名（1分），一共5分;正确命名3个物体（共3分）；写一句完整的话（1分）；从100开始递减10倒数至10（1分）。总评分10分认为认知功能正常。CARTOX-10评分系统使用简单且可快速重复执行，在开始CAR-T治疗之前需先记录患者的总评分，以确保日后评估的准确性和可靠性。患者为失语症（CARTOX-10评分系统总评分为0分），但神志清醒且无其他神经症状或体征（运动无力、癫痫发作），评估为3级CRES。除CARTOX-10评分系统总评分外，CRES分级系统（表2）还纳入了视乳头水肿、脑脊液压力等临床参数，以反映颅内压升高和脑水肿征象。
CRES发病期间，持续时间和症状各不相同，CRES中位发病时间4-5天，而平均持续时间约为5天，输注1个月内症状完全消失，其中最常见和最早的症状是谵妄或混乱，表现为认知或暂时性损害。
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2.2CRES的护理对策
2.21预防评估 在CAR-T细胞输注后，每天给患者用CARTOX-10评分系统评分并记录，每天记录患者的体温变化，白细胞介素-6、炎性因子指标、凝血功能、血常规的记录，并做好评估，对于有变化的指标，要找到原因，对症护理，做到识别早期症状和高风险因素，开拓预防和干预的新方法，从而降低CRES的发生率，减少不良事件的发生。
2.22分级护理对策 临床护理中，注意观察患者精神神志状况，对于1级的CRES患者，嘱患者病床的头部至少升高30度，减少患者误吸的风险，改善脑静脉回流；2级的CRES的患者，遵医嘱给予使用抗白介素-6药物治疗；对于3级和4级的CRES患者，遵医嘱正确使用药物治疗，必要时用约束带进行约束，意识水平下降的患者头偏向一侧，保持呼吸道通畅，意识模糊的患者给予导尿和穿尿不湿，保持床单位和患者皮肤清洁干燥，癫痫发作的患者，告知患者家属床边24小时都应留人照看，床旁备好压舌板，并教会患者家属在癫痫发作时如何使用压舌板。
2.23心理护理对策 59例患者都是复发、难治性的急性淋巴细胞白血病或者淋巴瘤，比一般的肿瘤患者承受更大的心理压力和疾病带来的痛苦，其次，CAR-T细胞治疗是临床上的一种新技术，对其疗效不太确定，患者和家属会产生抑郁、焦虑、悲观、缺乏信心的心理。临床上，在治疗前期，应给与心理预防，讲解CAR-T细胞治疗方式作用及治疗过程中的不良反应，缓解心理压力，提高治疗的依从性。在治疗期间，我们应用焦虑自评量表（SAS）和抑郁自评量表（SDS）,对患者的心理状况进行早期的评估和干预，给予患者关怀、尊重、鼓励和支持，以增强其信心。维持患者的稳定状态，减轻患者的痛苦和焦虑，做好患者家属工作，给予患者爱心、理解和宽容。强调社会力量的帮助，帮助患者缓解经济压力。做好患者的心理护理，提高患者的免疫力，积极的参与治疗。
2.24定期复查 对于接受CAR-T细胞治疗患者进行定期复查和长期随访评估很重要，我们需要监测患者实验室数据和远期不良反应，以及及时发现问题、处理问题。
2.25集成化管理 研究表明[12]，多学科小组是疾病治疗和护理的重要组成部分，我们与神经内科、肾内科、心内科、实验室等多学科部门联系，共同制定抢救和治疗方案，成立了有科护士长、护士长、责任组长组成的专门护理小组，所有学习CAR-T细胞治疗及并发症的护理，制定CRES临床分级评估表和观察表，护理人员应定期参加医生病例讨论，及时了解治疗过程和病情进展。
3小结
CAR-T细胞治疗在肿瘤治疗方面具有深远的意义，但其独特的CAR-T细胞相关脑病综合征是其限制临床应用的重要因素。CRES是一种常见的副作用，在有些情况下，甚至是致命的。目前CAR-T细胞治疗处于临床试验阶段，因此，在临床护理中，要重视专科护理评估，识别早期症状和高风险因素，把握患者症状体征表现，加强CRES各级别的护理支持，为患者顺利度过危险期，提供更好的保障。
[参考文献]
[1]. Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, Rives S, Boyer M, Bittencourt H, et al. Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2018;378:439–48.
[2]. Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, Lekakis LJ, Miklos DB, Jacobson CA, et al. Axicabtagene ciloleucel CAR T cell therapy in refractory large B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2017;377:2531–44.
[3]. Park JH, Rivière I, Gonen M, Wang X, Sénéchal B, Curran KJ, et al. Long-term follow-up of CD19 CAR therapy in acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2018;378:449–59.
[4]. YESCARTA [package insert]. Santa Monica: Kite Pharma; 2017.
[5].刘兆楠;韩为东;蒋敬庭.CAR-T细胞治疗的神经毒性副反应处理新策略[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2019,v.26;No.141,6-11.