摘要：相同药物的不同固体形态往往有不同的理化性质、药效以及制剂制备工艺。药物共晶是活性药物成分通过非共价键和共晶形成物结合在一个晶格中形成的。它是一种新的药物固体型态，可以改善药物的理化性质，比如改善溶解度、增加稳定性、提高生物利用度等，是目前药物研发的一个新的热点。
关键词：药物共晶；合成；结晶；结构研究
药物能够以多种不同的固态形式存在，如多晶型、溶剂化合物、盐、共晶和无定形等，每种固态形式都具有自身独特的理化性质，进而影响药物的溶解度、稳定性、生物利用度等性能，而药物的疗效很大程度上取决于活性药物成分自身的理化性质及其固体形态。
一、共晶形成原理
共晶本质上是一种超分子自组装系统，是热力学、动力学、分子识别的平衡结果。在分子自组装过程中，分子间的相互作用以及空间效应影响超分子网络的形成，而超分子网络又直接影响了晶体的构成。在共晶体系内，不同分子间的相互作用主要有氢键、π-π堆积作用、范德华力和卤键。氢键的键能在4—120kJ/mol，远大于其他几种作用，并且具有方向性，所以氢键是共晶形成中最重要的作用力。目前发现的药物共晶大多是在氢键的作用下形成的。较强的氢键有N—H…O、O—H…O、N—H…N和O—H…N。可以形成这些氢键的合成元有羧酸-羧酸、羧酸-吡啶、羧酸-酰胺、醇-吡啶和醇-胺。例如，非甾体抗炎药吲哚美辛和糖精构成的共晶就是利用了吲哚美辛结构中的羧基和糖精分子中的亚酰胺基之间的N—H…O氢键而形成的。
二、药物共晶的制备
1.溶液合成法。溶液结晶是目前应用最广泛的方法之一。在保证API和CCF之间的相互作用力强于API和CCF各自的作用力的前提下，通常有两种方向。其一为选择的溶剂API和CCF在其中具有相似的溶解度，以保证不会形成低溶解度成分的过饱和溶液，减少某一种物质单独析出的可能性；其二为增大溶解度大的样品的投入量，依据同离子效应，使得共晶溶解度降低，促进共晶的析出。溶液结晶法主要包括蒸发结晶法、冷却结晶法、溶析结晶法、反应结晶法等。蒸发结晶法即通过蒸发溶剂从而使共晶析出的方法。为了获得高纯度的共晶，使用蒸发结晶方法时组分的溶解度需较为接近，随着溶剂的蒸发，API和CCF以1∶1比例从溶剂中析出，形成共晶。Kaliyaperumal[8]通过缓慢蒸发结晶的方法制备了2-氨基-5-氯吡啶和3-甲基苯甲酸共晶，并成功获得其单晶。
2.研磨法。研磨法最主要特征即在不含溶剂或含微量溶剂的条件下合成药物共晶，具有方法简单、产物纯度高、质量好、对环境友好等特点。研磨法主要分为两种，其一为干磨法。所谓的干磨法即在不添加溶剂的条件下将组分混合在一起，使用手工或机械直接研磨制备共晶的方法。许多药物共晶均能通过此方法制备。使用机械球磨法在极短时间内成功制备出了茶碱苯甲酸共晶，证明了机械球磨法在制备共晶上的优越性。另一种方法为液体助导研磨法。液体助导研磨就是在研磨前加入少量合适的溶剂的一种方法。液体助导研磨方法具有动力学优势，在液体存在条件下加强了反应速率，有时可以制备出干磨方法制备不出的共晶，除了高效和速度，液体助导研磨还提供了高结晶度产品。
3.冷冻干燥法。近年来，随着冷冻干燥在生物制药、药学以及食品领域的广泛应用，研究者开始尝试使用冷冻干燥技术用于药物共晶的制备。冷冻干燥是多步骤操作，通过冷冻物质后进行干燥，然后通过施加低水蒸气分压将冰升华直接蒸发得到所需产物。采用冷冻干燥法作为合成药物共晶的一般方法，将各种共晶及共晶形成物在水或叔丁醇中溶解，成功制备了几种共晶，包括一种新型的咖啡因-茶碱共晶和一种潜在的新的共晶茶碱-草酸共晶，通过对反应进程的研究，作者发现冷冻干燥能在溶剂升华时促进共晶的形成。
4.超临界流体法。超临界流体是指温度、压力高于其临界状态的流体，其物性兼具液体性质和气体性质。超临界流体作为一种媒介能诱发分子间产生作用力，使用中等温度以避免产物降解，最终产物不含溶剂，既安全环保，又促进了共晶的形成，处理步骤少，已被用于共晶的制备。
三、药物共晶的结构
共晶的晶格中包含两种或两种以上的分子，与普通的药物晶体相比包含的分子间作用力种类更多，如氢键、卤键、范德华力、π-π相互作用等，结构更为复杂，从大体上看，基本上是API和CCF先通过氢键、卤键或其他非共价键连接形成相应的带状分子链或片状分子层，然后带与带之间或层与层之间通过弱氢键、范德华力或π-π相互作用连接形成稳定的晶体。具体形式可分为以下几种。
1.通过π-π堆积作用直接连接。通常API分子和CCF通过氢键形成简单的二聚体或多聚体，不同的多聚体之间通过范德华力或π-π堆积作用连接组成三维晶体的结构，是最为简单的共晶结构。但由于形成共晶的分子结构通常具有多个官能团和氢键供受体，与周围分子形成非共价键的概率很高，因此这种较为简单的结构并不常见。通过茶碱(TP)和苯甲酸(BA)共晶的二维的X射线衍射谱图，借助模拟手段计算得出茶碱-苯甲酸共晶的晶体结构。在共晶晶体中，茶碱分子和苯甲酸分子通过两条强氢键连接形成二聚体，组成化学计量比为1:1的共晶，其中一条氢键存在于茶碱的羰基与苯甲酸的羧基之间（O—H…O,0.26149 nm,168°），另一条氢键形成于茶碱分子咪唑环上的N原子与苯甲酸分子中羧基的双键氧之间（N—H…O,0.27630 nm,169°）。茶碱与苯甲酸形成的不同二聚体之间平行排布，平面间距约为0.3551nm，而通常两个环状结构之间的垂直距离在0.33～0.38 nm之间时能够形成π-π堆积作用，因此在茶碱-苯甲酸共晶结构中平行的二聚体之间通过苯甲酸的苯环与茶碱的六元环之间的π-π堆积作用形成三维结构，如图1所示。
图 5 茶碱和苯甲酸形成二聚体结构以及茶碱-苯甲酸共晶的层状结构
2.分子链之间连接构建三维结构。在部分共晶结构中，API与CCF以氢键连接形成分子链，然后分子链之间再以非共价键相连组成三维晶体结构。在阿比朵尔（Arb）和琥珀酸（Suc）形成的共晶结构中，Arb和Suc先以1:1的化学计量比通过氢键形成带状结构，然后相邻的分子带通过π-π相互作用和范德华力作用结合形成晶体。
3.分子链连接成面，面连接成三维结构。API和CCF之间先通过氢键连接形成分子链，然后分子链再依靠氢键或范德华力连接进一步形成二维层状结构，最后层与层之间通过π-π堆积作用形成三维结构，这种模式在共晶的结构中较为常见，大部分共晶以这种方式形成三维立体结构。研究6-氯-2,4-二硝基苯胺(cda)与香兰素(van)的几种同分异构体形成的共晶时，得到的van与cda形成的共晶结构为：一个cda分子与两个van分子以首尾相连的方式通过O—H…O[0.2632(2)nm,143°]和N—H…O[0.2878(3)nm,137°]两条氢键连接先形成一维带状结构，不同的分子带之间通过范德华力和C—H…O[0.3499(3)nm,172°]作用形成二维网状结构，不同的平面网络进一步以π-π堆积作用相结合。
4.螺旋形结构相连接。对比伏立康唑（VOR）与几种有机酸分别形成的盐类和共晶的晶体结构发现，伏立康唑与富马酸（FUM）、对羟基苯甲酸（PHB）和对氨基苯甲酸（PAB）形成的3种共晶的晶体结构类似，为3种有机酸上的羧基、羟基与氨基基团同时与伏立康唑分子结构中的嘧啶环和三唑环上的N原子形成氢键，然后组成一种螺旋结构，每个螺旋结构通过较弱的C—H…F键相连，形成分子网络。
随着对共晶问题研究的深入，共晶的概念逐渐进入人们的视野，人们发现共晶在改善药物物理化学性质方面有很好的作用，可以提高API的溶解度增加稳定性、生物利用度和溶出速率等，而且共晶稳定性好，共晶的制备过程既省时又省钱，因此作为一种新的药物制剂方式，共晶及其制备方法近年来得到了药物研究界的广泛关注。
参考文献：
[1]程成.姜黄素-邻苯二酚共晶溶度积的研究[J].中国现代应用药学，2018，35（5）：623-627.
[2]邓君.姜黄素－邻苯二酚共晶的制备与表征[J].浙江科技学院学报，2018，30（1）：16-21.