刘子毓 王仡豪 李志利 汤晓静通信作者
(海军军医大学(第二军医大学)长征医院肾内科;上海200003)
【摘要】目的:探讨血清磷脂酶A2受体(PLA2R)抗体水平对中低危特发性膜性肾病(IMN)患者治疗的指导价值。方法:1.选取2014年3月至2019年1月期间,上海长征医院肾活检确诊为IMN,同时通过自身免疫等检查排除SMN的患者,筛选出低中危患者队列,定义为:(1)24小时尿蛋白定量<8g;(2)eGFR>60ml/kg/1.73m2。收集患者肾活检当日的血清测定PLA2R抗体(≥20RU/ml为抗体阳性)。比较抗体阳性组与阴性组患者的一般情况,24小时尿蛋白定量、血清白蛋白、血肌酐、肾小球滤过率(eGFR)、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白等的差异,并探讨PLA2R抗体与病情转归的相关性。结果:共纳入符合条件112例患者,其中65(58.0%)例血清PLA2R抗体阳性。PLA2R抗体阳性组和抗体阴性组在性别、年龄、血红蛋白含量、血肌酐、血尿素、血尿酸、甘油三酯、低密度脂蛋白、eGFR之间无显著差异(P>0.05),抗体阳性组24小时尿蛋白定量、总胆固醇水平高于抗体阴性组(P<0.01),血清白蛋白水平低于抗体阴性组(P<0.01)。同时PLA2R抗体水平与血清白蛋白呈负相关(r=-0.201,P= 0.034),与24h尿蛋白量呈明显的正相关(r=0.237,P=0.012),与肌酐水平无相关性(r=0.0467,P=0.6249),与eGFR无相关性(r=-0.148,P=0.120)。PLA2R抗体阴性患者的完全缓解率高于抗体阳性组,差异有统计学意义(P=0.02)。此外,在抗体阳性组中,抗体低滴度组的缓解率高于高滴度组(50.0% VS 20.0%,P=0.03)。结论:血清PLA2R抗体水平与IMN患者临床指标及病情缓解率相关,可作为临床评估的参考指标。
[关键词] 血清PLA2R抗体;特发性膜性肾病;24小时尿蛋白定量;缓解率
膜性肾病(membranous nephropathy,MN)是成人肾病综合征最常见的病因,约占20%,其分为特发性(IMN)和继发性(SMN)[1]。特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy,IMN)的病因不明,目前认为是自身抗体与足细胞上的靶抗原结合,在基底膜外侧上皮下形成膜攻击复合物并激活补体,导致足细胞结构破坏和肾小球滤过屏障损坏,从而引起蛋白尿。近年来我国IMN的发病率逐年升高,可能与多种因素有关,如诊断水平的提高和环境污染等[2]。IMN约三分之一的患者会表现出不同程度的持续蛋白尿而没有肾功能恶化,三分之一的患者会经历肾功能的逐步恶化并最终发展为终末期肾病(ESRD),最后三分之一的患者会自发缓解[3]。目前,诊断IMN的主要方法是肾脏活检病理诊断,但它不能反映出疾病的预后,无法实时监测治疗的效果,因此IMN的血清学诊断已成为目前肾脏疾病领域研究的热点。研究发现,在约70%的IMN患者中可检测到血清磷脂酶A2受体(PLA2R)抗体,其可与肾小球足细胞上的PLA2R抗原结合形成原位免疫复合物激活补体,引起足细胞和免疫损伤,导致尿蛋白产生,最终引起肾脏损伤[4-5]。进一步的研究发现,PLA2R抗体水平与尿蛋白水平,疾病状况和预后相关[6-7]。本研究回顾性分析了上海长征医院中低危IMN患者血清PLA2R抗体水平与患者临床指标及病情转归的相关性。
1资料和方法
1.1 研究对象 选择2014年3月至2019年1月上海长征医院住院并经过肾活检确诊为IMN,同时排除了由自身免疫性疾病,肿瘤,乙型肝炎和代谢相关疾病引起的SMN患者,自愿参加此项研究并签署知情同意书,筛选出低中危患者队列,定义为:(1)24小时尿蛋白定量<8g;(2)eGFR>60ml/kg/1.73m2。随访时间大于12个月。排除标准:(1)近3月内曾使用免疫抑制剂药物治疗;(2)合并心功能不全;(4)恶性肿瘤或严重感染;(5)持续肝功能异常,或HBsAg阳性,或HCV-Ab阳性;(6)糖尿病血糖未能控制者;(7)血白细胞<3.0×109/L、血红蛋白<90g/L或其他血液系统疾病,有活动性出血者;(8)女性怀孕期、哺乳期、正计划怀孕者。分别予以保守治疗(控制血压、血脂、抗凝等)及免疫抑制治疗(激素联合环磷酰胺)。
1.2 检测指标 收集患者肾活检当日的血清,采用酶联免疫吸附法测定PLA2R抗体(≥20RU/ml为抗体阳性,20–180RU/ml为低滴度组,>180RU/ml为高滴度组)。采用自动生化分析仪检测24小时尿蛋白定量、血清白蛋白、血肌酐、血尿素、血尿酸、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白等,利用简化的MDRD公式计算eGFR。
通过病史记录患者治疗方式及病情转归。
1.3 统计学处理 采用SPSS20.0统计软件对试验结果进行统计分析,计量资料以均数±标准差(x±s)表示, 计量资料比较采用t检验, 计数资料比较采用χ2检验, 两变量满足正态分布时采用Perason直线相关分析,P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 患者一般资料 入组的IMN患者112例,男性63例,女性49例,年龄20~76岁,平均年龄50.1±14.4岁,其中予保守治疗的44例,予免疫抑制(激素联合环磷酰胺)治疗的68例。
2.2 血清PLA2R抗体阳性组与阴性组临床特征及检验结果比较 纳入符合条件112例患者,其中65(58.0%)例血清PLA2R抗体阳性(93.3±170.9)Ru/ml。在抗体阳性组中,低滴度组有50例(76.9%),高滴度组有15例(23.1%)。如表1所示,PLA2R抗体阳性组和抗体阴性组在性别、年龄、血红蛋白含量、血肌酐、血尿素、血尿酸、甘油三酯、低密度脂蛋白、eGFR之间无显著差异(P>0.05),抗体阳性组患者的24小时尿蛋白定量、总胆固醇水平高于抗体阴性组(P<0.01),血清白蛋白水平低于抗体阴性组(P<0.01)。PLA2R抗体水平与血清白蛋白呈负相关(r=-0.201,P=0.034),与24h尿蛋白量呈明显的正相关(r=0.237,P=0.012),与血肌酐水平无相关性(r=0.047,P=0.625),与eGFR无相关性(r=-0.148,P=0.120)。、
2.3 血清PLA2R抗体阳性组与阴性组临床缓解率比较 患者抗体阳性率在保守治疗和免疫抑制治疗组间没有统计学差异(P=0.32),PLA2R抗体阴性患者的完全缓解率高于抗体阳性组,差异有统计学意义(P=0.02)(表2)。此外,在抗体阳性组中,抗体低滴度组的缓解率高于高滴度组(50.0% VS 20.0%),差异有统计学意义(P=0.03)。
3 讨论
本研究纳入的112例低中危特发性膜性肾病(IMN)患者中血清PLA2R抗体阳性率占58.0%,近些年针对IMN患者抗体阳性率的研究显示其阳性率通常在71.0%–84.1%[8-9]。本研究结果偏低,各研究结果之间差异较大,原因之一可能是大多数是基于单中心患者资料进行的统计研究且研究规模小。另外本研究选取了IMN患者中的低中危人群进行统计,这可能造成了其阳性率偏低,但需大规模研究进一步证实。目前大量的研究已经证实在IMN患者中PLA2R抗体阳性组与阴性组比较,24小时尿蛋白水平偏高,白蛋白水平偏低,同时PLA2R抗体水平与血清白蛋白呈负相关,与24h尿蛋白定量呈明显的正相关[6,10],这与我们的研究结果一致。Guo等[10]的研究证实抗体阴性组肌酐水平显着低于阳性组,Hofstra等[6]的研究还显示抗体与血清肌酐之间存在正相关,这些均与我们的研究结果不一致,这些差异的原因可能是与我们筛选了肾功能在正常范围的低中危IMN患者有关。
既往的研究发现,PLA2R抗体阴性IMN患者自发缓解更常见,在未经免疫抑制治疗的IMN患者中,血清PLA2R抗体阳性与自发缓解呈负相关[11-12],且在抗体阳性组中,抗体低滴度组的缓解率高于高滴度组[10],这些与我们的研究结果一致,表明PLA2R抗体的滴度与IMN的疾病活性密切相关。这项回顾性研究存在一定的局限性,因为研究样本量有限,且随访时间相对较短,长期预后和与生存分析有关的因素有待进一步研究。
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