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HGF/FGF2介导的MSCs增殖对肌肉再生作用的研究现状

发表时间：2020/7/23 来源：《医师在线》2020年5月10期作者：张允

[导读] HGF/FGF2介导的MSCs增殖对肌肉再生作用的研究现状

张允
（成都体育学院运动医学与健康学院；四川成都610041）
　　骨骼肌再生是一个协调的过程，发生在四个相互关联且具有时间依赖性的阶段：变性、炎症、再生和重塑修复。再生的主要作用是由肌卫星细胞SCs发挥的，SCs是一种静止的肌源性前体细胞群，位于基底膜和质膜之间，在适当的刺激下迅速被激活。近年来，对肌肉再生过程中卫星细胞作用的研究，拓展了我们对肌肉再生过程的认识，为开发新的治疗方法开辟了新的前景。然而，尽管广泛的研究揭示了骨骼肌再生的过程，复杂的调控途径仍然知之甚少。本文就HGF/FGF2介导的MSCs增殖对肌肉再生作用的研究进展作一综述。
1.肌肉损伤后卫星细胞的激活
　　　肌肉损伤与卫星细胞的活化、增殖、迁移和分化有着复杂的联系，卫星细胞的活化、增殖、迁移和分化导致了再生的成功。卫星细胞的激活需要肌肉转录因子和肌肉特异性基因的及时、可控的上调。这一过程通过涉及细胞和细胞基质相互作用以及细胞外分泌因子的机制来调节。最早的卫星细胞对损伤反应的研究表明，损伤导致肌肉本身释放有丝分裂原。将压碎的肌肉提取物应用于分离出的肌肉纤维及其伴随的卫星细胞，显示受损肌肉释放的物质迅速刺激卫星细胞的有丝分裂。随后的研究表明，肝细胞生长因子（HGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）能通过肌肉合成，对增殖和分化均有影响，而这些生长因子也可以作为肌肉损伤后卫星细胞的有丝分裂原促进卫星细胞的激活。
　　2. HGF/FGF2在肌肉再生中的调控作用。
　　骨骼肌再生是一个高度协调的过程，涉及激活成人肌肉卫星细胞增殖和分化。卫星细胞的激活需要肌肉转录因子和肌肉特异性基因的及时、可控的上调。这一过程通过涉及细胞和细胞基质相互作用以及细胞外分泌因子的机制来调节。体外研究已经涉及到大量的营养因子，包括FGF和转化生长因子家族等，在维持卫星细胞生长和分化之间的平衡以恢复正常肌肉结构。
　　2.1 HGF
　　HGF是肌肉再生过程中卫星细胞活性的关键调节因子，能够刺激静止SC活化。在再生肌肉中检测到HGF转录物。在体外，HGF能刺激静止的卫星细胞进入细胞周期，从而增加mpc的增殖，并能抑制mpc的分化。此外，向受伤的肌肉注射HGF蛋白阻断修复过程，同时将MPC数增加约三倍，证实HGF在体内对卫星细胞的促分裂作用。HGF在肌肉再生中的作用在修复过程的早期是最重要的，这表现在HGF免疫染色随损伤时间的延长而减少，以及外源性HGF注射在肌肉再生的后期不能影响肌肉再生。此外，HGF可能通过激活Ras-Ral途径，在促进卫星细胞向损伤部位迁移方面发挥作用，这一点已被卫星细胞和C2C12的体外趋化活性所证实。HGF似乎通过有丝分裂和趋化作用增加mpc的数量，可能导致最佳的成肌细胞密度，从而开始融合。
　　HGF似乎直接作用于肌肉卫星细胞，其受体c-met在静止和激活的卫星细胞中的表达表明了这一点。

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在体外和体内数据已经表明，在肌纤维拉伸或损伤后从基底层释放一氧化氮合酶导致产生一氧化氮，这反过来又可以激活HGF从其胞外结合到硫酸乙酰肝素蛋白多糖（HSPGS）的释放。静止卫星细胞HGF的激活可能是内分泌和旁分泌/自分泌调节机制的结果。综上所述，这些数据表明，HGF可能在肌肉再生的早期阶段发挥多效作用。
　　　2.2 FGF2
　　FGF2是一种多功能、分泌的成纤维细胞生长因子家族亚型，刺激卫星细胞增殖（但不激活）、抑制卫星细胞分化和上调Sema3A的表达，与体外HGF类似。FGF被描述为mpc增殖的有效激活剂和mpc分化的抑制剂，提示这些因子在mpc室的扩张中起作用。然而，它们在肌肉再生中的作用仍不清楚。事实上，FGF2在体外对成肌细胞的激活特别有效。此外，FGF2存在于发育成熟的肌管周围的基底膜。损伤时向肌肉注射抗FGF2的中和抗体可减少再生肌纤维的数量和直径，表明激活的卫星细胞的增殖和/或融合延迟。FGF2具有促进组织损伤部位内皮细胞分化和血管新生的能力，所以，其在肌肉再生中的作用可能通过其公认的血管生成特性存在于再生过程中的血管重建过程中。
此外，FGFR-1的表达在FGF暴露后的卫星细胞激活早期显著上调，而HGF的加入进一步增强了这种作用。肌肉和非肌肉细胞释放的FGFs似乎直接激活卫星细胞增殖并抑制其分化。FGFs和HGF依赖硫酸乙酰肝素促进受体活化和细胞内信号转导。最近在体内和体外对静止和激活的卫星细胞上发现的Syndecan-3和Syndecan-4支持FGFs和/或HGF在静止卫星细胞初始激活中的作用。事实上，通过这些生长因子激活所必需的所有成分都存在于静止的卫星细胞上。研究表明，HGF和FGF-2对成肌细胞增殖有协同促进作用，与骨骼肌损伤的早期修复密切相关。
　　2.3 HGF/FGF2
最近的实验结果发现，在分化卫星细胞的原代培养物以及在肌肉纤维上的卫星细胞中，对HGF和FGF2的反应，Sema3A的表达和分泌显著上调。相比之下，转化生长因子-b2和-b3即使在这两种上调因子存在的情况下也能抑制基础Sema3A的表达，这个结果强调了HGF、FGF2和TGF-b2/3在时间协调调节Sema3A表达中可能的作用，这可能确保肌肉再生的成功。
FGF-2具有很强的诱导SC增殖的能，而HGF强烈诱导细胞迁移， HGF和FGF-2对成肌细胞增殖有协同促进作用，HGF/FGF-2协同刺激细胞增殖，在肌肉再生中起到非常重要的作用。
　　4.小结与展望
　　肌肉的再生是一个复杂的过程，成功的骨骼肌再生需要恢复血管和神经网络在时空上与肌生成的协调，其中肌卫星细胞的增殖， HGF和FGF-2对肌卫星细胞增殖有协同促进作用。骨骼肌再生是一个多方面的过程，仍有待充分了解。骨骼肌损伤后，退行性肌纤维和浸润性炎性细胞释放多种信号，发生细胞外基质重塑。因此，在多信号存在的情况下，从卫星细胞活化到增殖、肌肉前体细胞的迁移以及通过分化过程的过渡，都会发生一些需要严格调控的生物学过程。在这篇文章中，主要阐述了HGF和FGF2调控肌卫星细胞增殖促进肌肉再生的内容，但对其可能的机制仍不确定，比如下游信号分子以及时效关系等，这需要在以后的研究中继续深入。