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　基于肺癌EGFR基因ctDNA检测技术对肺小结节的筛查

发表时间：2020/7/23 来源：《医师在线》2020年5月10期作者：　许朝霞马玥郑贤波

[导读] 探讨肺癌EGFR基因ctDNA检测技术对肺小结节的筛查的意义

　　　　　　　　　　　许朝霞马玥郑贤波
　　　（大连市第五人民医院呼吸内科；辽宁大连116000）
目的：探讨肺癌EGFR基因ctDNA检测技术对肺小结节的筛查的意义。方法：选取在我科住院治疗且诊断明确为肺非小细胞肺癌的肺小结节患者30 例、对肿瘤组织EGFR基因突变检测的30例患者外周血进行ctDNA检测EGFR基因突变情况。在体检中心行健康体检者20 例( 正常组) 作为对照组。结果：肺癌组和正常组外周血 ctDNA 中 EGFR 基因突变水平比较，肺癌组和正常对照组患者在有显著差异，肺癌组明显高于正常对照组（P＜0.05）。外周血 ctDNA 与肿瘤组织中 EGFR 基因突变率比较差异无统计学意义( P = 0．644) ，二者EGFR 基因突变位点分布比较差异无统计学意义( P = 0．714) 。结论：在缺乏肿瘤组织标本时，检测NSCLC 患者外周血 ctDNA 中 EGFＲ基因突变是一种可行的替代方式，有助于治疗方案的选择及预后判断。
　　　
　　　原发性肺癌( 以下简称肺癌) 是临床常见呼吸道恶性肿瘤之一，目前已成为严重危害人类健康的公众问题。肺癌发病率、死亡率极高，且呈明显上升趋势，尤其在发展中国家，上升趋势更明显。肺癌的研究目前主要集中在组织学和血清学，对于组织病理，主要是通过气管镜、肺穿刺，甚至开胸肺活检才能取得标本，但上述大多是侵入性的检查，很多患者及家属对创伤性的检查带来的痛苦以及对身体的伤害有顾虑，拒绝行上述检查。非小细胞肺癌( NSCLC) 是肺癌最常见的病理类型，目前其尚缺乏有效的早期筛查手段，发现时患者多为晚期，并已存在远处转移，常规放化疗效果不佳。近年来随着新的诊断技术的发展，可检测患者外周血来源于肿瘤的游离 DNA( ctDNA) 中 EGFＲ基因突变，其敏感性、特异性及稳定性较高。本研究检测 NSCLC 患者外周血 ctDNA 中 EGFＲ基因突变，并探讨其临床意义。
　　　1.材料与方法
　　　1.1一般资料：选取在我科住院治疗且诊断明确为肺非小细胞肺癌的肺小结节患者30 例、在体检中心行健康体检者20 例( 正常组) 作为研究对象。纳入标准: 所有组织均经病理确诊为肺癌样本；患者意识清晰，精神状态正常，能够正常交流沟通；所有患者均为首诊病例；所有患者均知情同意并签署知情同意书。排除标准: 组织样本经病理活检为非肺癌患者或小细胞肺癌患者; 临床资料不完整;
伴其他恶性肿瘤、急性传染病; 收集的血液样本量不足或被污染; 伴明显的心、肝、肾等脏器功能损害。在入组前经过化疗、放疗及靶向治疗;患者及家属知情但不同意将患者组织样本应用于该研究。本研究在医院伦理委员会批准下进行。
　　　1.2采集外周血样本及相应指标的检测：患者入院后第二天采取静脉血，-80度冰箱保存。选取经病理诊断为肺癌，且均进行肿瘤组织EGFR基因突变检测的30例患者外周血进ctDNA检测EGFR基因突变情况。
　　　2. 统计学方法采用 SPSS 19．0 进行统计学分析。基因突变数、突变位点数及突变频率为计数资料，用例数或百分比表示，比较采用卡方检验、Fisher精确概率法。以 P ＜0. 05 为差异有统计学意义。
　　　3.实验结果：
　　　3.1 肺癌组和正常组一般指标的比较
　　　30例CKD患者男性20例，女性10例，正常对照组男女各15例。两组患者年龄无明显差异。
　　　
　　　3.2 肺癌组和正常组外周血 ctDNA 中 EGFR 基因突变水平比较
　　　肺癌组和正常对照组患者在有显著差异，肺癌组明显高于正常对照组（P＜0.05）。详见表1.

　　　3.3外周血 ctDNA 与肿瘤组织中 EGFR 基因突变比较外周血 ctDNA 中 EGFR 基因野生型19 例，突变型12例。其中外显子 19 缺失突变型 6 例、外显子 21 L858R 错义突变型 5 例、外显子 20 T790M 突变型 1 例。肿瘤组织中 EGFR 基因突变13例 (43.33% ) ，其中外显子 19 缺失突变型 6 例、外显子 21 L858R 错义突变型5 例、外显子 20 T790M 突变型 2 例。外周血 ctDNA 与肿瘤组织中 EGFR 基因突变率比较差异无统计学意义( P = 0．644) ，二者EGFR 基因突变位点分布比较差异无统计学意义( P = 0．714) 。
　　　4.讨论
　　　 EGFR 基因突变与靶向药物反应性密切相关，主要原因是点突变导致 EGFR 基因 ATP 结合区域结构的改变，使其对靶向药物的结合力增强。正常EGFR 基因在多种细胞生长过程中发挥重要作用，尤其是表皮生长过程中，若缺少 EGFR 信号，则机体皮肤受伤后难以正常愈合[1]。
　　　ctDNA 是细胞坏死或凋亡后释放入外周血的DNA，是来源于肿瘤细胞的游离 DNA。外周血 ctDNA 水平可反映肿瘤组织中基因的突变状态，但外周血中 ctDNA 水平低，很难被检测到。随着诊断技术的发展，AＲMS、液相色谱分析技术等可检测到低水平的 ctDNA。研究表明，与健康人群相比，NSCLC患者外周血 ctDNA 水平明显升高，并且与原发肿瘤组织具有一致性[2]。本研究比较外周血 ctDNA 与肿瘤组织中 EGFＲ基因突变情况，结果表明外周血ctDNA 与肿瘤组织中 EGFＲ基因突变具有较好的一致性。两种标本中 EGFＲ基因突变率差异无统计学意义，且二者突变位点也较一致，结果与以往研
究一致。因此在无法获取肿瘤组织时，检测外周血 ctDNA 的 EGFＲ基因突变可能是一种合理的替代方法。
综上所述，在缺乏肿瘤组织标本时，检测NSCLC 患者外周血 ctDNA 中 EGFＲ基因突变是一种可行的替代方式，有助于治疗方案的选择及预后判断。但本研究限于样本较少，有待进一步开展前
瞻性、多中心、大样本的临床研究。

参考文献
1.SOＲIA J C，OHE Y，VANSTEENKISTE J，et al． Osimertinib in untreated EGFＲ-Mutated advanced non-small-cell lung cancer ［J］． N Engl J Med，2018，378( 2) : 113-125．
2.丁德芹，李澄，刘璐，等．非小细胞肺癌患者 EGFＲ突变与 PET/CT 18 F-FDG 摄取之间的相关性［J］．东南大学学报 ( 医学版) ，2017，36( 5) : 760-763．
本项目受大连市医学科学研究计划项目资助项目编号：1711049