摘要：目的：观察小剂量地西他滨单用或者联合化疗治疗高危组骨髓增生异常综合征的有效性及安全性。方法：回顾性收集2016年1月1日到2019年5月1日我院诊治的16例高危组骨髓增生异常综合征患者的资料，单药组采用小剂量地西他滨10mg/d×7天，7天为一个疗程，每个疗程间隔4周，联合化疗组采用地西他滨联合半剂量HAG方案（高三尖杉酯碱1mg D1-7天，阿糖胞苷50mg D1-7天，G-CSF D0开始使用，直至白细胞上升至一万以上）或者小剂量DA方案（柔红霉素20mgD1-3天，阿糖胞苷50mg D1-7天，G-CSF使用同上），回顾性分析其治疗结果和不良反应。结果：治疗1个疗程后有2例病人因疾病进展放弃治疗，其余病人均进行3个疗程以上的治疗，治疗3疗程结束后，总的ORR率为：43.8%，两组间的ORR率分别为：25.1%：18.8%，P值=0.509，两组间差异无显著性。两组间CR率分别为：18.8%：6.3%，HI率分别为为：6.3%：12.5%，SD率分别为：18.8%：6.3%，PD率分别为：12.5%：18.8%。不良反应主要包括感染、出血及3级以上的血细胞减少，两组间均无显著性差异，P值=0.502。结论：小剂量地西他滨单药及联合小剂量化疗治疗中高危组骨髓增生异常综合征的临床疗效显著，感染及不良反应可耐受。
关键词：地西他滨 骨髓增生异常综合征 疗效
Therapeutic effect of low-dose decitabine alone or in combination with chemotherapy in the treatment of high-risk myelodysplastic syndrome
Objective: To observe the efficacy and safety of low-dose decitabine alone or in combination with chemotherapy in the treatment of high-risk myelodysplastic syndrome.?methods: The data of 16 patients with high-risk myelodysplastic syndrome diagnosed and treated in our hospital from January 1, 2016 to May 1, 2019 were retrospectively collected. The single drug group was treated with low-dose decitabine 10 mg/d×7 days. 7 days was a course of treatment, each treatment interval was 4 weeks, and the combination-chemotherapy group was treated with decitabine combined with a half-dose HAG regimen (Homoharringtonine 1 mg D1-7 days, cytarabine 50 mg D1-7 days, G- CSF D0 is used until white blood cells rise to more than 10,000) or low-dose DA regimen (daunorubicin 20mgD1-3 days, cytarabine 50mg D1-7 days, G-CSF use the same as above), retrospective analysis of its treatment results and adverse reactions.?results: After treatment for 1 course, 2 patients gave up treatment due to disease progression, and the remaining patients were treated with more than 3 courses. After the end of 3 courses, the total ORR rate was 43.8%. The ORR rates between the two groups were respectively for: 25.1%: 18.8%, P = 0.509, the difference between the two groups was not significant. The CR rates between the two groups were 18.8%: 6.3%, and the HI rates were 6.3%: 12.5%. The SD rates were 18.8%: 6.3%, and the PD rates were 12.5%: 18.8%. Adverse reactions mainly included infection, hemorrhage and blood cell reduction of grade 3 or above. There was no significant difference between the two groups, P value = 0.502.conclusion: The clinical efficacy of low-dose decitabine alone or in combination with low-dose chemotherapy in the treatment of high-risk group myelodysplastic syndrome is significant, and infection and adverse reactions can be tolerated.
Key words:decitabine myelodysplastic syndrome Therapeutic effect
骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome,MDS）是这一组起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，特点是髓系发育异常，表现为无效造血、难治性全血细胞减少，高风险向急性髓系白血病（AML）转化。对于MDS的治疗，目前国内专家学者提出根据患者的预后（包括IPSS、R-IPSS及WPSS）积分系统进行危险分层，同时兼顾患者的年龄、体能状况及治疗依从性等多因素分析，选择后续治疗方案。低危组病人的治疗目标是改善造血，提高生活质量，高危组治疗的目的是延缓疾病进展、延长生存期及提高治愈率。高危组病人总体的生存期及治愈率明显低于低危组病人，且治疗方法有限，目前公认的骨髓移植是唯一能根治MDS的方法，但因为MDS患者多为高龄，且体能及合并疾病使多数病人失去骨髓移植的可能。去甲基化药物的出现，使得很多病人看到了希望，降低了病人向AML转化的风险，延长了生存期。但目前对于地西他滨治疗剂量的选择及不良反应的综合评估仍在不停的探索中。现将我们采用以小剂量地西他滨为主治疗高危组MDS的资料进行分析总结，报道如下：
一、资料与方法
1.资料：收集我院2016-01-01到2019-05-01的中高危组MDS患者16名，其中男性11名，女性5名，平均年龄56岁（38-80岁）。所有患者均进行骨髓细胞形态学、骨髓活检、骨髓细胞免疫分型及染色体检测，符合诊断标准。并根据修订的国际预后积分系统（R-IPSS）进行积分，所有患者的R-IPSS积分均在4.5分以上。
2.治疗方法：观察组给予小剂量地西他滨(江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20153045)10mg/d，静脉滴注，滴注时间大于3小时，共七天，间隔4周进行下一疗程，对照组采用联合小剂量化疗（HAG方案（高三尖杉酯碱1mg D1-7天，阿糖胞苷50mg D1-7天，G-CSF D0开始使用，直至白细胞上升至一万以上）、小剂量的DA方案（柔红霉素20mgD1-3天，阿糖胞苷50mg D1-7天，G-CSF使用同上））治疗，除非疾病进展或者出现不能耐受的严重骨髓抑制。治疗过程中有2例病人因疾病进展仅使用一疗程，其余病人均进行3个疗程以上的治疗。
3.疗效判断标准：疗效判断标准根据2006年MDS国际工作组（international working group，IWG）指定的统一标准进行疗效判断，分为完全缓解（CR），骨髓完全缓解（mCR）,部分缓解（PR），血液学改善（HI），疾病稳定（SD），疾病进展（PD）及总反应率（ORR），其中总缓解(ORR)=CR+mCR伴 HI+mCR不伴HI+单纯HI 【1】。
4.不良反应：不良反应分级按照NCI-CTCAE4.0肿瘤药物毒副反应评价标准进行评价。
5.统计学处理：采用SPSS19.0软件进行统计学分析，计量资料采用 t检验；计数资料采用x 2检验或精确概率法；生存时间比较采用 Kaplan—Meier法，采用Log-Rank(mantle-Cox)进行组间分析；检验水准为α=0．05，P<0．05为差异有统计学意义。
二、结果
1.MDS患者随机分为两组，单独使用地西他滨组9例，地西他滨联合化疗组7例。16例病人中，2例病人使用1疗程后因疾病进展，终止治疗，其余14例病人均使用至少3个疗程，总的ORR率为：43.8%，两组间的ORR率分别为：25.1%：18.8%，P值=0.509，两组间差异无显著性。两组间CR率分别为：18.8%：6.3%，HI率分别为为：6.3%：12.5%，SD率分别为：18.8%：6.3%，PD率分别为：12.5%：18.8%。不良反应主要包括感染、出血及3级以上的血细胞减少，两组间均无显著性差异，P值=0.502，见表一。
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2.不良反应：收集两组间的不良反应，主要表现为3级以上的血细胞减少，其次为感染及出血。感染部位主要在肺部，其次为血行感染，多数为可控性感染，两例合并肺结核，2例病人治疗期间出现严重复杂肺部感染，最终导致死亡。两组间均无显著性差异，P值=0.502，见表二。
表二：两组间的不良反应比较
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3.随访：随访截止日期为2019年5月1日，中位随访时间为11.87个月，两组间的生存无显著性差异，P值=0.539。两组的生存曲线如下：
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讨论
近年来，分子生物学检测技术的进展，对骨髓增生异常综合征的发病机制及基因突变异常的研究，使得骨髓增生异常综合征的治疗上了一个新的台阶。异基因造血干细胞移植是目前公认的唯一的一个可以治愈此疾病的方法，但因此病多见于老年人，对于移植的耐受性较差，所以寻找一种行之有效的方法，即可以使病人获得缓解，又没有严重的不良反应。新药的出现，特便是去甲基化药物（如地西他滨及阿扎胞苷）的问世，给骨髓增生异常综合征的患者带来了福音。地西他滨是一种核苷类似物，为去甲基化药物之一，化学结构为5一氮一2，-脱氧胞苷，可抑制DNA甲基转移酶（DNMT） 的活性，特异性阻断DNA甲基化过程。地西他滨的作用机制是在DNA复制过程中掺人脱氧核糖核苷酸，被DNMT 识别后与甲基转移酶半胱氨酸的巯基共价结合，使甲基转移酶失活，逆转DNA的甲基化过程，进而激活沉默失活的抑癌基因，发挥抗肿瘤作用【2】。
地西他滨已广发使用在血液系统肿瘤性疾病中，且疗效肯定。特别是在中高危组骨髓增生异常综合征中，地西他滨是一线推荐方案【3】。但地西他滨的剂量存在一定的差异，其疗效及不良反应均不一。如何选择地西他滨的剂量，同时需兼顾其不良反应，仍在探索中。2018年邵宗鸿及刘辉等的一项前瞻性研究报道，总共纳入198名MDS患者，Ⅰ组94人使用地西他滨20mg/㎡×5天与组97人使用地西他滨12mg/㎡×8天两种剂量的有效性及安全性，结果显示总体的ORR率为39.3%，两组间的ORR率分别为41.5%和38.1%（P=0.6598），CR率分别为18.1%和14.4%（P=0.5584），mCR率分别为17.0%和20.6%（P=0.5814），HI分别为3.2%和1.0%（P=0.3633），两组间均无明显差异。其中38.7%为中危-1组，40.3%为中危-2组，20.4%为高危组，危险分组显示高危组在两种剂量中均具有更高的ORR率和CR率。不良反应主要是3-4级的血细胞减少，其他不良反应包括：胃肠功能紊乱，感染等，两组间也没有明显差异。结论是对于中高危组的MDS患者两种剂量均是安全有效的【4】。另l项针对中国人群临床研究则显示，标准DAC应用不同给药单药方案后，MDS患者的ORR率及HI率无明显差异，白血病无进展时间为23.8个月，24个月的OS率为48.9%，中位OS时间则为 23.8个月，不良反应仍为骨髓抑制和感染【5】。本组资料显示，总的ORR率为：43.8%，两组间的ORR率分别为：25.1%：18.8%，P值=0.509，两组间差异无显著性。两组间CR率分别为：18.8%：6.3%，HI率分别为为：6.3%：12.5%，SD率分别为：18.8%：6.3%，PD率分别为：12.5%：18.8%，与文献报道一致。截止随访期，中位的OS时间为11.87个月，与文献报道较低，考虑是否跟本组患者均为高危组相关以及样本量较低相关。不良反应方面也主要是骨髓抑制及感染，两组间无显著性差异，感染部位主要在肺部，其次为血行感染，多数为可控性感染，两例合并肺结核，2例病人治疗期间出现严重复杂肺部感染，最终导致死亡。但本组资料显示，多数病人处于疾病稳定，外周血改善仍不明显，如何提高缓解率及OS率仍是需要探索的方向。地西他滨联合其他药物的治疗也在不断的探索中，地西他滨联合CAG及HAG方案的资料也显示：单用地西他滨与地西他滨联合CAG/HAG方案组间的ORR率及中位OS时间是一致的，两者之间没有明显的差异，但地西他滨联合化疗组的起效时间更快，两组间的不良反应主要也是感染及3-4级的血细胞减少，但联合治疗组的感染及3-4级血细胞减少高于单用地西他滨组【6、7】。与本组资料一致。
本组研究显示，小剂量地西他滨单用或者联合使用化疗的疗效一致，其有效性及安全性好，不良反应较少，3级以上的血细胞减少发生率低，感染及出血明显降低，且两组病人的中位生存时间一致，病人耐受性较好。但治疗过程中仍然有很多复发进展病例，且中位生存时间较短，需要探索更多更好的治疗方案。去甲基化药物是标准治疗方案，文献报道其有效性也只有40-50%，且很多病人会在2年内失去反应。一旦失去对去甲基化药物的反应，其预后极差，生存期短。研究显示高危组和低危组的中位生存时间分别为4.3个月和14个月，且去甲基化药物治疗失败后的病人选择更少【8】。HMAs治疗失败的原因可能是药物转运及代谢过程的改变，使得HMAs药物结合DNA/RNA的浓度和有效性不够，从而导致其治疗失败【10】。所以二代的去甲基化药物Guadecitabine，显示有更长的半衰期及更好的生物利用度，目前已有2期临床试验显示对于一代HMAs治疗原发失败和继发失败的病人其ORR率分别为27%和12%【11】。其他研究显示，骨髓增生异常综合征发病的过程中，有很多基因的突变参与其中，可能会成为潜在的治疗靶点，许多临床试验都在不断的探索中。希望MDS患者能在不久的将来能获得很好的疗效，且耐受性好，不良反应少。
参考文献：
1.中华医学会血液学分会．骨髓增生异常综合征诊断与治疗 中国专家共识(2014年版)．中华血液学杂志，2014；35(11)：1042一1048．
2.张前鹏，韩永胜．地西他滨治疗血液系统恶性肿瘤的研究进展 [J]．安徽医药,2017,2l(11)：1957—1962．DOI：10．3969／j．issn． 1009—6469．2017．11．004． Zhang QP， Han YS． Treatment evolution in hematopoitic malignancies with an hypomethylating agent decitabine[J]． Anhui Med Pharm J，2017，21(11)：1957—1962．DOI：lO．3969／ j．issn．1009—6469．201 7．11．004．
3. Oki Y，Kondo Y，Yamamoto K，et a1．Phase VII study of decitabine in patients with myelodysplastic syndrome：a multi-center study in Japan．Cancer Sci．2012；103(10)：1839-1847．
4.Zonghong Shao,Hui Liu,Hao Jiang,etc.FINAL Results of an Phase, Multicenter, Randomied, Controlled Open Level Trial: Decitabine Therapy in Patients with Myelodysplastic Syndromes.[J]Blood 2018 132:3865;DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-116041
5.Wu D，Du X，Jin J，et a1．Decitabine for Treatment of myelodysplastic syndromes in chinese patients：an open-label，phase-3b study．Adv Ther．2015；32(111：1140-1159
6.Xu ZF1,?Qin TJ,?Zhang HL,etc.The efficacy and safety of the patients of myelodysplastic syndromes-refractory anemia with excess blasts treated with?decitabine?alone or?CAG/HAG?regimen。Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi.?2017 Jul 14;38(7):572-577. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2017.07.004.
7.潘鹏吉，罗章琴。两种预激化疗方案治疗MDS．RAEB患者的 临床疗效对比研究.[J]中国实验血液学.2019；27(2)：515-519。DOI：1009—2137(2019)02—05 15—05。
8.Jabbour E, Garcia-Manero G, Batty N, et?al. Outcome of patients with myelodysplastic syndrome after failure of decitabine therapy. Cancer 2010; 116: 3830–3834.
9.Angela Gil-Perez?and?Guillermo Montalban-Bravo.Management of myelodysplastic syndromes after failure of response to hypomethylating agents.[J]Ther Adv Hematol 2019, Vol. 10: 1–18 D.DOI:10.1177/2040620719847059.
10.Wang H, Li Y, Lv N, et?al. Predictors of clinical responses to hypomethylating agents in acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndromes. Ann Hematol 2018; 97: 2025–2038.
11.Garcia-Manero G, Ritchie EK, Walsh KJ, et?al. Long term results of a randomized phase 2 dose-response study of guadecitabine, a novel subcutaneous (SC) hypomethylating agent (HMA), in 102 patients with intermediate or high risk myelodysplastic syndromes (MDS) or chronic myelomonocytic leukemia (CMML). Presented at the 2018 ASH Annual Meeting and Exposition, Abstract 231.