摘要：本文对现有主要的具有抗血栓作用的涂层进行了综述，包括早期抗血栓药物涂层及改进和已出现的新型涂层。列举了常用的涂层涂布方式以及国外已出现的抗血栓涂层产品，为临床工作者进行医疗器械的选择提供依据，并对未来抗血栓涂层的研究方向进行介绍与分析。
关键字：涂层；抗血栓；置入型医疗器械
前言
体外循环和置入医疗设备的血栓形成和生物淤积引起了世界范围内的重大发病率和死亡率[1]。血栓形成是一种复杂的现象，包括凝血反应、血小板活化与聚集、改变血流动力学等。材料内部发生的血栓由许多复杂的过程导致：纤维蛋白原裂解成纤维蛋白，形成了凝块的主干，即不溶性纤维蛋白网络[2]，并与血小板相互交织在一起。血小板被激活后促进凝血酶的产生和血小板进一步活化。早期抗血栓涂层根据其与血液接触时间长短主要分为两类[3]：接触时间短的如导丝、导管，策略是使蛋白质与血小板难以附着。接触时间长的设备使用具有抗凝血、抗血栓的药物在材料表面涂覆，抑制纤维蛋白和凝血酶活性。以上提到的涂层并不能完全防止血栓形成，有其有副作用的可能性。因此目前迫切需要一种具有高生物相容性、可从根本上降低血栓形成率的新型涂层，能够较大程度地抑制血栓而不对机体造成影响。
1 主要抗血栓涂层
1.1 肝素类涂层
肝素发挥其抗血栓作用原因主要有：1、结合抗凝血酶并抑制其产生和活性。2、抑制平滑肌细胞增殖；3、带有较强负电荷，防止血小板粘附。现市场和临床上出现的肝素类涂层主要有：1、直接化学固定的肝素涂层。缺陷是肝素易脱落、诱发肝素构象变化。2、将肝素和聚合物相结合然后共价结合到医用导管上，可以有效解决肝素不稳定和不能缓慢释放等问题。但是合成聚合物缺少生物活性，在一定程度上影响了肝素发挥其抗凝作用。因此所做的改进主要有：1、将聚合物与其他生物活性较强的物质混合。2、直接将肝素与生物可容性和降解性强的膜系统或可降解聚合物结合[4]。其中发展相对成熟的三种膜系统包括：ECMO系统、壳聚糖/SPI（Soy Protein Isolate，大豆分离蛋白）膜和肝素-自组装多层膜。
由于肝素与材料结合的局限性，出现了肝素模拟类涂层，即：合成在分子结构水平和功能上与肝素相似的物质[5]。此领域仍有较大的研究空间。
1.2 改进型涂层
置入型医疗器械内发生血栓案例中基本表现为支架内晚期血栓的形成。支架的发展基本可以分为三代：1、裸金属支架，金属与血液内皮组织直接接触，缺陷是长期改变血流动力学而导致了血管肿胀、慢性炎症、动脉粥样硬化、内皮功能障碍、晚期血栓等现象。2、药物洗脱支架（Drug-eluting stents, DES）涂布了可以抑制平滑肌细胞生长的紫杉醇或雷帕霉素类免疫抑制剂等，最初目的是通过防止血管损伤而减少炎症和再狭窄。由于这类药物对细胞的抑制作用缺乏选择性，在抑制平滑肌细胞增长的同时也妨碍了原受损的内皮细胞的恢复，因此DES还会发生更多的再狭窄。由此可见，从根本上抑制药物涂层引起的再狭窄现象是解决药物支架晚期血栓的关键之一。另有研究表明：血管内皮细胞的再生长常常是不完整的，被生物材料暴露出来的内皮细胞可能会显示出不正常的生理特性，比如促炎和促凝。
目前第三代的研究重点在生物可吸收的血管支架(Bioresorbable vascular scaffold，BRS)的发展上。其优点在于克服了药物对内皮细胞的抑制，并增强其对晚期血栓的抑制作用。
1.3 调控因子型涂层
药物涂层或聚合物对内皮组织造成伤害是造成再狭窄的原因之一，而再狭窄与血栓发生又有着间接的因果关系，且内皮细胞具有抗凝血功能。促进内皮生长的方法主要有：1、通过固定化细胞结合的细胞质基质蛋白或寡肽序列修饰材料表面[6]；2、构建修复内皮细胞的临时支架，如纤维蛋白-肝素涂层。相较于第一种，第二种优点是自然生成。
1.4 NO类涂层
NO（Nitric Oxide，一氧化氮）是一种良好的血小板功能抑制剂，能有效地抑制血小板的粘附和团聚。其促进NO产生的方式主要有NO释放型和NO产生型。前者通过将NO供体嵌入高分子材料中，如亚硝基硫醇(RSNO)。但其具有聚合物降解速率不稳定、容易在初期释放过多NO从而引发细胞和组织毒性、以及NO释放曲线难以控制、无法满足临床使用要求等问题。NO产生型涂层能够有效控制NO的局部释放[7]。
1.5 PMEA涂层
聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯（PMEA）类抗凝血涂层是一类重要的生物相容性材料。PMEA 结构中含有很多亲水的聚乙二醇（PEG）长链,使它具有优良的抗凝血活性。由于PMEA类聚合物具有中间水[8]，使其对于纤维蛋白原吸附量较少，所以可以表现出优异的抗凝血能力。
1.6 新型涂层
水蛭素是一种来自药用水蛭唾液的多肽，能够有效抑制凝血酶，且具有特异性。将水蛭素和聚乳酸微纤维结合可以有效抵抗蛋白质和血小板粘附并灭活凝血酶。石墨烯具有较好的生物相容性，表面具有大量官能团，可与一些酶和分子系统进行共价联系。氧化石墨烯也具有很强的抗血栓性能，可以作为涂层载体。
1.7 非药物类涂层
一些抗粘附、亲水性极强的材料的抗血栓性能较强，与药物涂层相比，可以避免药物聚合物对血管的损伤，并提高生物相容性。TLP(tethered-lipuid perfluorocarbon，TLP) 是一种液态全氟碳涂层。由于抗粘附而防止纤维蛋白和细菌附着、减少血小板粘附和活化、抑制生物膜的形成而有效地排斥全血[1]。优点在于不会脱落，不存在可溶性抗凝血剂、抗菌素等药物，安全性较高。
表1.常用涂层涂布技术
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表2.国内外现有主要抗血栓涂层产品
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2 总结与展望
本文列举到的肝素类涂层、改进类涂层的发展较为完善，但在可降解、生物相容性等功能上还有待提高。尚处于研究阶段的NO产生型涂层、新型药物涂层和非药物涂层的抗血栓功效未进行长期深入地研究观察。通过比较文中所列举的涂层的优缺点，减少血栓形成的材料表面必须具有以下几个特性：1、有效抑制血小板、纤维蛋白原、白细胞等的粘附。2、有选择性地抑制平滑肌细胞迁移、增殖并促进损伤的内皮细胞的恢复与生长。3、防止因表面粗糙、磨损等原因导致的内皮细胞的损伤。综上所述，未来最有研究价值的涂层材料，应该具备极高的生物相容性，能够局部、高效性地抑制血栓而几乎对机体不产生影响。现今已经体现出的研究趋势是对多种抗血栓涂层进行组合使用，克服其单独使用时的缺点。随着研究的不断深入，新材料的不断被发现，功能优良的抗血栓涂层将被投入人类疾病。
参考文献
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[8]SATO K,KOBAYASHI S,KUSAKARI M, et al.The Relationship Between Water Structure and Blood Compatibility in Poly(2-methoxyethyl Acrylate) (PMEA) Analogues[J].Macromolecular Bioscience.2015,15(9):1296-1303.
作者简介：作者姓名：陈滢旭，性别：女，出生年月：2000年01--籍贯：山东省德州市，学历：本科，研究方向：生物工程（生物技术与制药方向），工作单位：遵义医科大学珠海校区，邮编：253000，收信地址：山东省德州市德城区德州市发改委宿舍，电话：18513409607