【摘要】 目的 探讨对支气管扩张稳定期患者使用小剂量阿奇霉素的治疗效果。方法 72例支气管扩张稳定期患者， 根据随机数字表法分为研究组和对照组， 各36例。对照组采用桉柠蒎肠溶软胶囊口服治疗， 研究组在对照组基础上给予小剂量阿奇霉素口服治疗。比较两组治疗前后急性加重次数、痰量、血清C反应蛋白（CRP）浓度、生存质量测定量表简表（QOL-BREF）评分以及肺功能指标[第1秒用力呼气容积（FEV1）、第1秒用力呼气量占预计值百分比（FEV1/Pred）、最大呼气流速（PEF）、最大呼气中期流速（MMEF75/25）、最大呼气峰流速值占预计值百分比（PEF/Pred）]。结果 治疗6个月后， 研究组急性加重次数（2.41±0.56）次、痰量（28.21±4.75）ml/d、血清CRP浓度（7.86±1.05）mg/L、QOL-BREF评分（203.12±30.75）分均优于治疗前的（2.77±0.61）次、（30.82±5.83）ml/d、（8.39±1.12）mg/L、（185.52±24.83）分， 差异均具有统计学意义（P<0.05）。治疗后， 研究组FEV1、FEV1/Pred、PEF、MMEF75/25、PEF/Pred水平分别为（2.29±0.42）L、（73.91±6.84）%、（6.41±0.34）L/S、（56.56±2.08）%、（74.56±6.28）%， 均优于治疗前的（2.05±0.37）L、（69.32±6.47）%、（6.18±0.22）L/S、（54.42±5.03）%、（71.42±5.03）%， 差异均具有统计学意义（P<0.05）。对照组治疗前后的急性加重次数、痰量、CRP浓度、QOL-BREF评分以及FEV1、FEV1/Pred、PEF、MMEF75/25、PEF/Pred水平比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。结论 长期小剂量阿奇霉素治疗能减少支气管扩张的急性加重次数、改善临床症状， 并改善肺功能。
【关键词】 支气管扩张稳定期;阿奇霉素;桉柠蒎肠溶软胶囊
[Abstract] Objective To explore the therapeutic effect of small dose azithromycin in patients with stable bronchiectasis. Methods 72 patients with stable stage of bronchiectasis were divided into study group and control group, 36 cases in each group. The control group was treated with Eucalyptus ningpinene enteric soft capsule orally, and the study group was treated with azithromycin in small dose on the basis of the control group. The number of acute exacerbations, sputum volume, serum C-reactive protein (CRP) concentration, QOL-BREF score, pulmonary function index (FEV1, FEV1 / PRED, PEF, mmef75 / 25, MEF) and MEF before and after treatment were compared between the two groups Flow rate as a percentage of predicted value (PEF / PRED)]. Results after 6 months of treatment, the number of acute exacerbations (2.41 ± 0.56), sputum volume (28.21 ± 4.75) ml / D, serum CRP concentration (7.86 ± 1.05) mg / L and QOL-BREF score (203.12 ± 30.75) in the study group were significantly higher than those before treatment (2.77 ± 0.61), (30.82 ± 5.83) ml / D, (8.39 ± 1.12) mg / L and 185.52 ± 24.83, respectively (P < 0.05). After treatment, FEV1, FEV1 / PRED, PEF, mmef75 / 25 and PEF / PRED were (2.29 ± 0.42) l, (73.91 ± 6.84)% and (6.41 ± 0.34) l / s, (56.56 ± 2.08)% and (74.56 ± 6.28)% in the study group, which were superior to (2.05 ± 0.37) l, (69.32 ± 6.47)% and (6.18 ± 0.22) l / s, (54.42 ± 5.03)% and (71.42 ± 5.03)% before treatment, The difference was statistically significant (P < 0.05). There was no significant difference in the number of acute exacerbations, sputum volume, CRP concentration, QOL-BREF score and FEV1, FEV1 / PRED, PEF, mmef75 / 25, PEF / PRED levels before and after treatment in the control group (P > 0.05). Conclusion long term and low dose of azithromycin can reduce the number of acute exacerbations of bronchiectasis, improve clinical symptoms, and improve lung function.
[Key words] stable stage of bronchiectasis; Azithromycin; Eucalyptus, Caragana and pinene enteric soft capsule
支气管扩张症是临床上常见的一种呼吸系统疾病， 是慢性化脓性炎症和支气管及周围肺纤维化破坏了支气管壁的肌肉和弹性组织， 导致支气管变形和持续扩张[1]。临床主要表现为慢性咳嗽、脓痰、反复咯血等症状， 病程较长且不可逆， 反复感染加重， 可严重损害患者的肺功能和生活质量。大环内酯不仅具有抗菌作用， 而且具有抗炎和免疫调节作用。最近几年， 一些临床研究表明， 长期小剂量大环内酯已被证明对慢性呼吸系统疾病有效， 如慢性阻塞性肺疾病、弥漫性泛细支气管炎、囊性肺纖维化、哮喘和非囊性支气管扩张。本研究旨在评价小剂量阿奇霉素联合桉柠蒎肠溶软胶囊治疗稳定期支气管扩张症的疗效。
1 资料与方法
1. 1 一般资料 回顾性分析本院2017年2月～2019年8月收治的72例支气管扩张稳定期患者， 根据随机数字表法分为研究组和对照组， 各36例。研究组男20例， 女16例;年龄35～80岁， 平均年龄（58.62±12.13）岁;病程2～10年， 平均病程（4.05±1.99）年。对照组男19例， 女17例;年龄35～80岁， 平均年龄（59.12±11.87）岁;病程2～10年， 平均病程（4.18±1.07）年。两组患者一般资料比较， 差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。所有患者均签署知情同意书， 伦理委员会批准了本实验。纳入标准：所有患者经高分辨率CT检查诊断为支气管扩张， 且无明显占位性病变， 并符合稳定期的标准， 并配合本次研究。排除标准：非稳定期支气管扩张、其他类型肺部疾病、对大环内酯类药物过敏者、凝血功能异常、恶性肿瘤、严重肝肾功能障碍、不能长期坚持者。
1. 2 方法 对照组采用桉柠蒎肠溶软胶囊（北京远大九和药业有限公司， 国药准字H20052401， 规格：0.3 g）口服治疗， 3次/d。研究组在对照组基础上给予小剂量阿奇霉素（辉瑞制药有限公司， 国药准字H10960167， 规格：0.25 g）口服治疗， 1次/d。两组均连续治疗6个月。
1. 3 观察指标及判定标准 比较两组治疗前后（治疗6个月后）急性加重次数、痰量、血清CRP浓度、QOL-BREF评分以及肺功能指标（FEV1、FEV1/Pred、PEF、MMEF75/25、PEF/Pred）。肺功能指标采用德国耶格公司的肺功能仪进行测定。急性加重评定标准参考Kim等[2]的标准， 至少满足以下9项中的4项：①痰量或痰色的改变;②呼吸困难加重;③咳嗽加重;④发热;⑤喘息加重;⑥全身情况不适或活动量明显下降;⑦肺功能减退;⑧胸部影像学上可见肺部病灶的进展;⑨肺部听诊的变化。QOL-BREF评分越高， 说明生存质量越好。
1. 4 统计学方法 采用SPSS19.0统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验;计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2. 1 两组治疗前后急性加重次数、痰量、CRP浓度、QOL-BREF评分比较 治疗6个月后， 研究组急性加重次数（2.41±0.56）次、痰量（28.21±4.75）ml/d、血清CRP浓度（7.86±1.05）mg/L、QOL-BREF评分（203.12±30.75）分均优于治疗前的（2.77±0.61）次、（30.82±5.83）ml/d、（8.39±1.12）mg/L、（185.52±24.83）分， 差异均具有统计学意义（P<0.05）。对照组治疗前与治疗后的急性加重次数、痰量、CRP浓度、QOL-BREF评分比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。
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2. 2 两组治疗前后肺功能指标比较 治疗后， 研究组FEV1、FEV1/Pred、PEF、MMEF75/25、PEF/Pred水平分別为（2.29±0.42）L、（73.91±6.84）%、（6.41±0.34）L/S、（56.56±2.08）%、（74.56±6.28）%， 均优于治疗前的（2.05±0.37）L、（69.32±6.47）%、（6.18±0.22）L/S、（54.42±5.03）%、（71.42±5.03）%， 差异均具有统计学意义（P<0.05）。对照组治疗前后的FEV1、FEV1/Pred、PEF、MMEF75/25、PEF/Pred水平比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。
3 讨论
支气管扩张症是一种慢性气道炎症性疾病， 其病因尚不清楚。研究表明， 遗传相关的疾病， 如囊性纤维化、免疫缺陷疾病及艾滋病、风湿性疾病或慢性阻塞性肺病均可引起支气管扩张[3]。主要临床表现为咳痰、黏液、脓液或软痰， 痰量与呼吸功能障碍密切相关[4]。治疗可分为急性发作期休克治疗和稳定维持治疗。支气管扩张症患者的绿脓杆菌感染发生率较高。随着绿脓杆菌感染的减少， 患者的症状也得到了改善。因此， 目前治疗急性期支气管扩张症患者的策略是使用具有抗菌活性的抗生素来对抗绿脓杆菌， 对于那些最初对其他抗生素反应不佳的患者来说尤其如此。具体机制可能是阿奇霉素能抑制大量有毒物质的产生， 如外毒素、蛋白酶、生物膜形成、粘附运动[5， 6]， 从而抑制细菌的活力。研究还发现阿奇霉素还能减少呼吸道中其他细菌的增殖， 如金黄色葡萄球菌、克雷伯氏肺炎菌和鲍曼不动杆菌。这可能与大环内酯类调节气道上皮炎症因子， 如白介素-6（IL-6）， 白介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、防御素、粘附分子、黏膜屏障等有关[7]。但由于本研究病例少， 痰培养阳性率低， 需要进一步观察阿奇霉素对细菌的影响。对于支气管扩张稳定期的治疗， 许多研究都有类似的观点， 即长期使用抗生素来抑制呼吸道细菌的增殖。然而， 许多临床经验表明， 长期预防性使用抗生素可能导致更多的不良反应和产生耐药性， 不能改善肺功能。但大环内酯具有独特的作用机制。近年来研究表明， 大环内酯可改善支气管扩张症患者的临床症状， 延缓肺功能恶化[8]， 但未发现严重的不良反应或耐药性。这与本研究中的观察结果一致。在这项研究中， 观察到长期使用小剂量阿奇霉素可以减少支气管扩张症患者的痰液产生和急性加重的数量， 改善肺功能， 主要是针对小气道标志物， 如FEVl和PEF， 这可能与抑制基质金属蛋白酶的气道上皮起源有关[9]， 也可能与减少气道后小气道阻塞性病变的减少有关。当然， 口服大环内酯作为维持方案除外。吸入气道扩张剂和皮质类固醇也可能有利于改善支气管扩张患者的症状和肺功能， 尽管其机制不同， 本研究尚未探讨。
综上所述， 大环内酯类抗生素治疗支气管扩张等慢性气道炎症的确切机制尚不清楚， 但阿奇霉素等大环内酯类抗生素可通过抑制细菌毒力和免疫调节宿主改善气道慢性炎症， 从而改善支气管扩张等疾病的通气功能。因此， 长期小剂量口服阿奇霉素治疗支气管扩张是可行的， 其机制有待进一步研究和探讨。
参考文献
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[9] Yates B， Murphy DM， Forrest IA， et al. Azithromycin reverses airflow obstruction in established bronchiolitis obliterans syndrom. Am J Respir Crit Care Med， 2005， 172（6）：772-775.
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