摘要：PD-1信号通路在原发性肝癌治疗中发挥着关键作用，激活该信号通路，能帮助肿瘤免疫快速逃逸，而当该通路被阻断时，肿瘤对机体抗肿瘤免疫效应的抑制作用会有所降低。本文在阐述PD-1信号通路与原发性肝癌肿瘤免疫联系的同时，就PD-1信号通路的分子结构和信号传导方式展开分析，并指出PD-1信号通路在原发性肝癌中的表达应用。期望能为肝癌的临床诊疗提供指导。
关键词：PD-1信号通路；原发性；肝癌；免疫治疗
引言:作为全球中最常见的恶性肿瘤之一，原发性肝癌的发病率和死亡率极高。国家癌症研究中心程度肝癌的发病情况进行调查统计，调查结果显示：原发性肝癌的发病率和死亡率分别为62.6万/年和60万/年。在我国，肝癌患者人数众多，其占到了全球肝癌患者总人数的55%[1]。原发性肝癌具有病程发展速度快，恶性程度高，早期诊断困难，预后效果差的特点。近年来，在肝癌手术治疗、介入治疗的基础上，免疫新疗法得到了推广应用，该疗法对于失去手术机会、常规治疗难以达到理想效果的患者较为适用，其能充分调动人体自身的免疫系统来进行治疗，达到比常规治疗更好的效果[2]。在治疗中，PD-1（programmed death-1）信号通路为免疫疗法的应用创造了有利条件，现就PD-1信号通路在原发性肝癌中的应用效果展开综述分析。
1、PD-1信号通路与原发性肝癌肿瘤免疫
在正常状态下，人体的免疫机制对于癌细胞具有一定的监视作用，当发现癌细胞后，还能及时地将其清除，故而大多数健康个体并不会出现肿瘤生长。而在病理状体下，受Ｔ细胞高表达PD-1分子的影响，PD-1信号通路处于持续激活状态，同时其使得PD-1与配体PD-L1（programmed death ligand-1）相互连接，抑制了人体T细胞的功能。临床研究表明，激活PD-1信号通路，能帮助肿瘤免疫快速逃逸，而当该通路被阻断时，肿瘤对机体抗肿瘤免疫效应的抑制作用会有所降低。在原发性肿瘤治疗实践中，采用PD-1及PD-L1抑制剂，能实现肿瘤细胞扩散的有效控制，治疗效果较为显著[3]。
2、PD-1与配体PD-L1的分子结构及信号传导
从本质上讲，PD-1是CD28免疫球蛋白的一种重要类型，作为一种重要的免疫抑制分子，该分子与细胞的凋亡存在较大关系。从分子结构层级来看，PD-1分子包含了含跨膜、胞质以及IgGV,是一个55kD的Ⅰ型跨膜糖蛋白。在发生免疫作用时，PD-1的免疫抑制功能受胞质尾区的免疫受体酪氨酸转换基序影响强烈。需要注意的是，PD-1还是一种极为重要的诱导表达蛋白，在NK、Ｂ、单核等不同检测对象层级下，其实际的表达程度具有一定差异性；PD-1分子结构表达的相似之处在于其主要是在激活的Ｂ和Ｔ细胞表面进行表达[4]。
PD-L1、PD-L2是PD-1极为重要的两种配体类型。相对而言，PD-L1在配体结构中占绝大比例，故而目前对于PD-1配体的研究主要集中在PD-L1上。与PD-1相同的是，PD-L1也属于Ⅰ型跨膜糖蛋白。从分子结构组成来看，作为一个跨膜蛋白，PD-L1分子主要包含了290个氨基酸亚基，在胞外段，不仅包含了两个免疫球蛋白恒定区，而且涉及和IgV样结构域。在分子结构表达中，这些PD-L1分子不仅存在于成熟的CA4＋Ｔ细胞、CA8＋Ｔ细胞、单核细,而且在巨噬细胞、Ｂ细胞、树突状细胞上均有表达。
在肿瘤研究中，人们开始关注PD-1与配体PD-L1的结合；通过结合，ATSM具备了募集酪氨酸磷酸酶SHP-2的能力，这会使得去磷酸化TCR信号通路上的多个关键分子发生作用，并对CD4+T、CD8+T的细胞增殖和活性产生抑制作用，最终通过负性调节影响机体免疫答应过程。需注意的是，一旦人体身体正常、免疫功能平稳，则激活PD-1与配体PD-L1信号通路，能有效地控制免疫系统对周围组织的损伤，防止自身免疫不适当扩大，实现自身机体的有效保护。然而当患有肿瘤疾病时，一旦激活PD-1与配体PD-L1信号通路，则会降低肿瘤局部微环境Ｔ细胞抗肿瘤免疫效应，在一定程度上，其使得肿瘤出现了免疫抵抗的问题，肿瘤细胞会无限制生长，并迅速扩散。基于此，对于肿瘤患者而言，应结合PD-1与配体PD-L1，同时传递抑制性信号，这样不仅能实现肿瘤浸润淋巴细胞活化的有效抑制，而且能防治Th细胞分化，这对于效应细胞的产生、抑制性细胞因子分泌和TIL细胞凋亡均有深刻影响，这有效地避免了肿瘤免疫逃逸问题发生，对于肿瘤的治疗和控制具有积极作用。
近年来，对于PD-1与配体PD-L1分子的研究不断深入，研究结果表明，在肿瘤免疫抵抗过程中，PD-1与配体PD-L1分子的信号通路确实参与到了相关活动当中，在一定程度上，可将PD-1与配体PD-L1分子的信号通路当做是肿瘤免疫治疗的靶点，该靶点对于免疫治疗研究具有积极作用。
3、PD-1与配体PD-L1在原发性肝癌中的表达应用
新时期，基于PD-1与配体PD-L1信号通路的免疫疗法在肝癌治疗中得到了深刻应用，人们对其研究也愈发深入。潘思宇[5]等人研究指出：PD-1/PD-L1信号通路参与了肝脏免疫调节功能,其对肝脏炎症、自身免疫性肝病、病毒性肝病的发生发展起重要作用，同时其还能实现肿瘤免疫逃逸、移植排斥反应、诱导免疫应答及自身免疫耐受等问题的有效控制，对PD-1/PD-L1信号通路的干预可能为肝脏疾病的防治提供新的策略和方向。
需要注意的是，考虑到人体的正常生理功能需要，在原发性肝癌疾病治疗中，PD-1监测点的设置应用应注重以下要点：其一，在局部应用时，应通过影像介导的方式，准确定位肿瘤区域；其二，在联合应用时，应注重PD-1/PD-L1信号通路与肝叶切除、TACE、消融、放化疗的有效结合，同时还需考虑抗肿瘤基因以及靶向治疗方案等因素。其三，原发性肝癌治疗应注重肿瘤微环境状态的有效检测，以此来确保抗PD-1和PD-L1制剂应用的有效性。
4、结论
原发性肝癌对于人体具有较大危害，依托PD-1信号通路实施免疫治疗，对于肝癌患者疾病控制具有重要作用。临床治疗中，应系统分析PD-1信号通路与原发性肝癌肿瘤免疫联系，并在了解PD-1信号通路作用机理的同时，规范抗PD-1和PD-L1制剂的应用，才能有效提升肝癌临床诊疗效果，并在改善患者病情的同时，提升其生活质量。
参考文献
[1]郑骞,周亮,徐建庆,等.miR-26b通过调节Notch1信号通路参与原发性肝细胞肝癌侵袭的机制研究[J].现代肿瘤医学,2020,28（14):2390-2395.
[2]李冰,云哲琳,董长城.PD1/PD-L1信号通路相关蛋白在肝癌中的表达及与临床病理特征的关系[J].肝脏,2019,24（12):1449-1450.
[3]陈兰玉,胡凯文.基于PD-1/PD-L1信号通路中医药改善肿瘤免疫抑制微环境研究进展[J].中国中医药信息杂志,2020,27（2):135-137.
[4]柳德兵,申铭,郑建伟.miR-486-5p通过负向调控AMPK/Sirt1信号通路参与肝细胞性肝癌细胞增殖[J].武汉大学学报（医学版),2019,40（5):694-701.
[5]潘思宇,王志鑫,周灜,等.PD-1/PD-L1信号通路在肝脏疾病中的功能及作用机制[J].临床肝胆病杂志,2019,35（3):672-676.