摘 要: SGLT-2抑制剂药物具有较好的药效、耐受性和安全性，能高效地降低血糖，已成为一种新的治疗2型糖尿病(T2DM)高血糖的方法。本文综述了近些年来基于SGLT-2抑制剂制备方法的最新进展、并对不同制备方法工艺的优缺点进行比较，通过对制备方法的理解，旨在为SGLT-2抑制剂工业制备提供技术支持。
关键词：SGLT-2抑制剂；2 型糖尿病；药物治疗
一、SGLT-2抑制剂简介
SGLT-2抑制剂是一种治疗II型糖尿病的新型药物。这类药物可以通过选择性地抑制糖尿病患者肾小管对葡萄糖的吸收作用，增加尿糖排出，起到了改善血糖的效果。由于较好的降糖效果和较小的副作用，该类药物具有很好的市场前景。
这类SGLT-2糖尿病药物结构通式如下：
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目前， SGLT-2类抑制剂已有7个药物分别被美国FDA和欧盟EMA和日本PMDA批准上市销售，已上市的SGLT-2抑制剂主要有达格列净、恩格列净、卡格列净、托格列净、鲁格列净、伊格列净和埃格列净等药物。
二、SGLT-2抑制剂制备路线
1、原研公司报道的制备工艺路线
SGLT-2抑制剂具有相同的母核结构和药效靶点，因此，SGLT-2抑制剂的制备工艺路线基本一致。文献【1】报道合成SGLT-2抑制剂工艺路线主要由糖苷合成工艺步骤、还原甲氧基合成工艺步骤和脱羟基保护三个合成工艺步骤组成。在糖苷合成工艺步骤中，卤代芳香化合物和金属锂试剂发生交换反应，然后在低温条件下与葡萄糖酸内酯化合物发生糖苷反应；所得糖苷中间体在酸试剂催化条件下，与醇加成还原反应生成甲氧基化合物；最后在路易斯酸和还原试剂条件下，脱掉烷氧基，水解除去保护基得到含有C糖苷键的C-芳基SGLT-2抑制剂，制备路线如下：
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上述合成工艺路线中，文献报道的具体工艺路线各有差异，原研公司开发的工艺路线中，主要分为以下几种情况【2】：
（1）乙酰基化合物为反应底物
当I-4化合物结构式中P为乙酰基时，生成乙酰基甲氧基化合物III-3，在催化剂BF3溶液或三氯化铝和还原剂三乙基硅烷的条件下，还原脱掉甲氧基生成β-糖苷乙酰化合物，这类乙酰基β-糖苷是非常稳定，可以通过结晶纯化得到高纯度的β-糖苷化合物，然后碱性条件下水解成产物。反应过程如下：
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上述工艺中，关键单元反应为糖苷的还原反应，这类还原反应过程中，脱甲氧形成中间态与邻位乙酰基形成中间态，糖环椅式构象碳正离子与邻位乙酰基出现半缩酮，还原得到氢原子后生成主要副产物α-糖苷，文献【3】报道β-糖苷与副产物α-糖苷的比例大于20:1，但制备这类α-糖苷的溶解性极好，可以通过结晶除去。反应过程如下：
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（2）硅醚保护基为反应底物
原研公司开发的工艺路线中，当I-4化合物结构式中P为硅醚保护基时，在金属试剂和低温条件下，生成甲氧基化合物III-3，在路易斯酸-三乙基硅烷条件下，还原脱掉甲氧基直接得到SGLT-2类抑制剂化合物，反应过程如下：
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上述工艺中，中间体III-3活性较高，在路易斯酸的作用下，反应过程中容易转化为中间态5环化合物，该化合物在催化剂和还原剂三乙基硅氢的作用下，还原成主要工艺杂质五元环化合物III-4。
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这类甲氧基糖类化合物II-2大多数为油状化合物，很难通过结晶方法纯化得到高纯度的化合物II-2，因此，以化合物II-2为起始物料，由于化合物II-2纯度不高，化合物II-2中的杂质衍生到β-糖苷产物中，无法保证最终产物的质量，作为SGLT-2类抑制剂药物，存在质量风险控制和工艺风险。
（3）苄基化合物为反应底物
原研公司开发的工艺路线中，当I-4化合物结构式中P为Bn基，与卤代底物反应生成苄基化合物III-3，用三乙基硅烷和BF3·OEt2还原四邻苄基保护的1-C-苯基葡萄糖苷，得到β-糖苷与α-糖苷的混合物，混合物的比例为4:1。反应过程如下：
文献提到硅烷的空间体积对还原选择性有影响。用三异丙基硅烷作还原剂，产物β-糖苷与α-糖苷的比例大于35:1。具有较好的选择性，反应主要杂质为α-糖苷化合物，反应过程如下：
这类苄基保护的化合物由于多苄基的存在，容易结晶纯化，羟基不需要进一步变为甲氧基，直接羟基还原反应成糖苷，由于苄基的空间结构，然后氢化脱掉苄基得到产物。
上述糖苷的合成方法为SGLT-2抑制剂原研公司报道的方法，近些年来，科学工作者不断的对糖苷合成方法进行研究，开发了以下几种方法：
2、以溴化糖基化合物为起始物料制备糖苷方法【4】
文献Sebastien Lemaire等人发表了一篇用锌烷试剂制备高选择性的β-糖苷化合物的合成方法。该方法报道了溴化糖基化合物与各种芳基锌试剂之间的一种通用的、无过渡金属的、高度立体选择性的交叉偶联反应。反应过程如下：
文献报道这种锌烷试剂制备高选择性的β-糖苷化合物的合成方法制备糖苷中间体III-7，然后脱掉保护基，成功地制备了达格列净、卡格列净，收率范围在75%左右，这种方法合成其他列净类化合物收率也达到60-85%，β-糖苷/α-糖苷产物的比例大于99:1，具有较好的选择性。但未见大量生产的文献报道，起始物料溴化物价格昂贵，也不宜合成，未见市面购买的信息渠道。
无独有偶，文献CN 108530409在上述文献报道的基础上，以结构式II-4为起始原料，以镍为催化剂，锌粉或锰粉为还原剂，配体为含氮类配体，无水氯化镁为添加剂，无水N ,N-二甲基乙酰胺和无水四氢呋喃为溶剂条件下制备糖苷类化合物III-7。
该发明具有催化剂金属较便宜，原料简单易得，反应温和，一步反应、步骤简单，操作安全，产率较高，具有较好的立体选择性等优点。尽管如此，这种配体化学的单元反应工艺稳定性和重复性有待考察，同时这种重金属催化反应，重金属的超标对产品的关键质量属性CQA产生严重影响，不符合药物申报法规的要求和规定。
3、以葡萄糖内酯衍生物为起始物料制备糖苷方法【5】
Duk Yi, Feng Zhu等人报道了一种新的C-糖苷合成方法，即异聚亲核试剂与三氟化二芳基碘铵的立体交叉偶联反应。这一过程利用了结构稳定的C1锡的立体保持反应，在钯催化剂和配体的条件下得到β-糖苷，然后脱掉苄基得到目标产物，合成路线如下：
文献报道这种方法成功制备了依帕列净，收率范围在75-80%左右。这种方法合成其他列净类化合物收率达到70-80%，具有较高的选择性。
这类以葡萄糖内酯衍生物为起始物料的锡化合物，起始物料的制备就具有一定的技术难度，在配体和金属钯的催化下合成糖苷化合物，然后氢化脱掉苄基生成产物，这类化学合成方法在研究领域存在的一定的新颖性和创造性，从目前SGLT-2抑制剂的制备发展过程来看，实用性还有待商榷。
4、以二噁双环[4.1.0]庚烷为起始物料制备糖苷方法【6】
WO2015177083报道一种新的制备β-糖苷SGLT-2抑制剂的合成方法。该方法通过以二噁双环[4.1.0]庚烷为起始物料，与金属芳基化合物反应生成糖苷，反应式如下：
该反应通过金属芳基化合物与二噁双环发生SN2加成反应，从椅式立体结构另外一侧发生开环反应，然后在水存在水解成糖苷化合物，反应过程如下：
专利文献通过上述方法成功的制备了卡格列净，达格列净，依帕列净，鲁格列净，伊格列净等一系列列净类SGLT-2抑制剂化合物，但β-糖苷的选择性较差，收率较低，工艺不稳定，需改进优化。
三、结语
随着SGLT-2糖尿病药物的发展，人们对SGLT-2抑制剂的制备研究也日益深入，制备工艺仍有改进和优化的空间，对于传统的制备方法，SGLT-2抑制剂的制备工艺相对成熟，原料易得，中间体质量容易控制，工艺相对稳定，产品质量也有保障，适合工业化生产的要求。新的制备方法具有一定的新颖性和创造性，但存在不确定性和重复性，需要科学界反复的研究和更新制备工艺的挑战是无止境的，值得科学工作者进一步研究。
参考文献：
【1】范伟,刘强,田红旗 糖尿病药物研发的新进展; [J] 中国新药杂志,2013, (21):2503-2509.
【2】李原,王尧. 2型糖尿病治疗新靶点;[J].中国糖尿病杂志,201l,19:873-876.
【3】2.Sebastien Lemaire Stereoselective C-Glycosylation Reactions with Arylzinc Reagents ，Org. Lett., Vol. 14, No. 6, 2012
【4】刘建东, C-芳基糖苷化合物及其合成方法 CN 108530409 A
【5】杜铁奇,郑亿等;C-芳基糖苷类SGLT-2抑制剂的合成研究进展, [J]ZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRY;Vo1.46 No.9(2015),19-23.
【6】李莹,钱海,黄文龙;糖尿病治疗的新希望-SGLT2抑制剂, [J]Chinese Journal of New Drugs,2011,20( 21),2073- 2079.
作者简介：黄红军（1975-）男，汉族，湖北黄冈人，研究生，工程师。研究方向：药物合成研究。