1.病例资料：姓名吴某某,女，年龄45岁,患者因发现双侧乳腺肿块2月余入院，入院查体：双侧乳腺可触及多发结节状占位，右乳最大约为0.5ｃｍ×1ｃｍ 大小，左乳最大约1ｃｍ×1ｃｍ，质硬，边界欠清，活动欠佳，无压痛， 双侧腋窝淋巴结无肿大。乳腺钼靶摄像：1.双侧乳腺呈极度致密影；2右乳内上象限见腺体结构紊乱，纠结集，于MLO位可见蟹足样致密影，边界显示不清（BI-RADS 4B类）；3余双侧乳腺内见斑片状、结节状致密影，腺体结构紊乱，未见明显成形肿块及异常微钙化影，双侧乳腺Cooper韧带有增厚，双侧乳头无凹陷，乳晕、皮肤无增厚。4.双侧腋下照射野内未见明显肿大淋巴结影。影像学结论：1. 右乳内上象限蟹足样病变（BI-RADS 4B类）；2. 双侧乳腺呈极度致密影。双侧乳腺B超：1.右乳腺体厚12mm，左乳腺体厚11mm；2.双侧乳腺形态紊乱，腺体回声增粗欠均匀，内见斑片状低回声，右乳12点、2点、3点、5点、8点、9点、10点及左乳12点、2点、4点、6点方向探及多个大小不等低回声透声区，较大约为10mm×11mm，位于右乳11点方向，部分结节内充满细密光点，透声差。3.右乳1点钟方向距乳头5mm，距体表8mm见不规则低回声区，范围17mm×12mm，边缘欠光滑，呈分叶状（BI-RADS 4B级），CDFI:周边见条状血流信号。4.双侧颈部I、II、III、IV区探及数个淋巴结回声，右侧较大的12mm×5,mm；左侧较大的13mm×6mm，界清、规则皮质不厚，部分结节皮髓质境界模糊，CDFI:其内可见点状血流信号；诊断意见：1. 右乳1点钟方向不规则低回声区（BI-RADS 4B级）；2.双侧乳腺增生伴多发囊性结节形成，（BI-RADS 2级）；3.双侧颈部低回声结节，（部分考虑可疑异常淋巴结）。胸腹部CT提示:1.两侧乳房多发结节伴右侧乳腺皮肤增厚；2.右侧腋窝、右锁骨上稍大淋巴结,考虑转移；3.双肺及胸膜多发结节灶,考虑转移可能；4.胸10椎体骨质破坏,考虑转移可能；5.胸10椎体骨质破坏，考虑转移可能。全身骨扫描：未见明显异常。乳腺外科行右侧乳腺包块穿刺,术后病理:1.（乳腺肿块穿刺活检）神经内分泌肿瘤，考虑乳腺神经内分泌癌,脉管内见癌栓，不能完全排除转移性,请结合临床；2.免疫组化:CK (pan)(+),Syn (2+),CgA (2+),ER (-),PR (3+,约80%),HER2 (-),P63(-),CK 5/6(-),Calponin (-),CD 3(-),CD 20(-),CD 31、D2-40(脉管内见癌栓),Ki-67(+,约20%)。
2.讨论
原发性乳腺神经内分泌癌（primary neuroen－docrine breast carcinomas， NEBC）是乳腺癌当中一种较为罕见的特殊类型，其发病率占乳腺癌的2%-5%，是一类具有不同生物学行为和预后的异质性肿瘤[1]，因其发病率低，病例数目较少，目前对该疾病组织起源尚无确切的定论，关于NECB的最佳治疗方法也缺乏循证医学证据，仅有的数据来自病例报告和个案，亦无针对性的临床治疗指南或规范，大样本或者前瞻性的临床研究也有所缺乏，治疗往往参考非特殊型乳腺癌。本文就我科诊治一例NEBC患者，通过查阅相关文献对该病的病理学分类标准、组织起源、诊断检查、治疗方法和预后因素进行阐述，并基于对肿瘤生物学的认识为今后的临床实践提供帮助。
病理学分类
NEBC最初是由Feyrter F和Hartmann G[2]在1963年报道，作为一种浸润性乳腺癌，形态与肠道类癌相似。1977年，Cubilla和Woodruff [3]首次提供NECB的组织病理学分类以及临床和预后分析。直到2003年，世界卫生组织(WHO)根据Sapino等[4]人的研究，定义NECB为起源于上皮的肿瘤，其形态与胃肠道和肺神经内分泌肿瘤相似的肿瘤，至少50%的总细胞中表达神经内分泌标志物。嗜铬颗粒蛋白 A （hromogranin， CgA） 和突触素（naptophysin， SYN）作为敏感性和特异性最好[5]。神经元特异性烯醇化酶((neuron—specific enolase，NSE)在NECB中也可呈阳性，而CD56和其他免疫组化标记敏感和特异性相对较低。2012年，WHO修正肿瘤细胞对神经内分泌标记物的表达没有限制，取消50%的阈值，但均需要表达，与表达神经内分泌标志物的百分比无关[6]，根据形态学将具有神经内分泌特征的乳腺肿瘤分为三组:(a)神经内分泌肿瘤，高分化(类癌);(b)神经内分泌癌,低分化/小细胞癌;(c)具有神经内分泌分化的浸润性癌。
组织起源
NECB的组织发生尚不清楚。有一种理论认为[7]，NECB是由构成乳腺的神经内分泌细胞发育而来，但这些细胞在正常乳腺组织中并没有被一致发现。此外，神经内分泌细胞增生或原位神经内分泌癌可支持从非侵袭性神经内分泌肿瘤向侵袭性神经内分泌肿瘤的进展[8]，根据另一种理论[9]，NECB可能是乳腺癌干细胞分化为神经内分泌和上皮细胞的早期结果。分子研究表明，在NECB中，神经内分泌细胞与肿瘤的导管内成分是相关一致的[10]。
然而，NECB通常对激素受体表达是阳性的，HER2几乎是阴性的。基因表达谱分析显示，NECB大多属于Lumina B型[ER(+)/HER2(-)/Ki67≥14%]，约占NECB的50％[11]。然而，也有少数关于HER2阳性NECB [12]和具有基底样特征的乳腺小细胞癌的报道[13]。
临床表现和诊断检查
原发性NECB在临床表现上与其他类型的浸润性乳腺癌没有明显差别。通常表现为可触及的质硬、边界欠清、固定的结节，表面有结节感，与周围组织粘连分界不清，一般无压痛。它也可能表现为孤立的硬乳腺肿块，伴有或不伴有腋下淋巴结病。通常发生在60-70岁的老年女性中，近来中青年女性患者发病率有上升趋势，本例患者即为中年患者,在男性中也有报告的NECB病例[14]。
原发性NECB的放射学影像学特征无明显特异性[15,16]，NECB在乳房x线摄影中表现为边界欠清晰，高密度肿块；乳腺超声检查表现为低回声不均质肿块，形态不规则，边界不清，血流较丰富，后方回声无明显衰退。磁共振成像在T1上表现为低信号，可早期增强。所有这些辅助检查在诊断NEBC时都缺乏特异性，NEBC的定性诊断靠病理学检查，主要通过粗针穿刺活检或手术标本进行分析，神经内分泌标记物的检测结果作为重要的辅助检查。
NEBC的鉴别诊断主要是排除乳腺的转移性神经内分泌肿瘤。NEBC诊断标准强调在明确诊断之前需排除转移性神经内分泌/小细胞癌的可能性， 因所有神经内分泌癌的≥97％来自肺或胃肠道[17]。导管原位癌的存在支持乳腺来源[18]。在确诊时，应通过适当的影像学检查，如胸部和腹部 CT、PET-CT等。尤其是较大的肿瘤，原位成分的缺乏，雌激素和孕激素受体的阴性以及腋窝淋巴结转移的，高度提示继发性病变而不是原发性病变。
治疗
手术是早期NECB的主要治疗手段，手术方式的选择取决于肿瘤的位置和的临床分期。目前还没有针对NECB的辅助放射治疗的具体研究，放射治疗应该根据其他类型浸润性乳腺癌的推荐来考虑。辅助治疗的选择应根据患者的生物学特点和复发风险进行个体化选择。与其他类型乳腺癌一样，肿瘤大小和淋巴结转移是评估NECB复发风险的主要预后因素。化疗可作为复发风险高患者的辅助治疗，或作为局部进展或不能手术的NECB的新辅助治疗。激素受体阳性的NECB患者可以辅助内分泌治疗。考虑到增殖指数对预后的负面影响，激素受体阳性和Ki67高的患者除了接受内分泌治疗外，还可能受益于辅助化疗。化疗方案包括用于其他类型乳腺癌的蒽环类药物和/或紫杉类药物，以及用于小细胞肺癌的铂类药物和依托泊苷类[19]。有研究认为对Ki67小于15％的患者进行了基于蒽环类的化疗，对Ki67≥15％的患者进行顺铂/依托泊苷的治疗可有临床获益[20]。因HER-2仅少许表达于NECB。HER2在NECB中的预后作用尚不清楚，考虑到与其他侵袭性乳腺癌相似，HER2阳性的NECB应考虑抗HER2治疗。
NECB可以在治疗原发肿瘤数年后转移到其他部位，建议长期随访，转移部位包括肝，骨，肺，胰腺，软组织和脑。当怀疑有转移性疾病时，尤其是在原发肿瘤治疗后再发生转移的情况下，需对转移部位进行活检，鉴于原发性乳腺癌和转移灶之间可能存在异质性，这将有助于确定诊断并分析疾病的分子特征，包括神经内分泌分化，HER-2表达和激素受体状态的免疫组化标记。在确诊转移性疾病后，根据个人情况选择治疗策略。手术切除可能是肝转移的有效选择，有报道肝切除后生存期延长，如果R0切除，且没有肝外疾病的证据，宜行肝脏切除术，可通过放疗控制骨转移，对于其他转移性乳腺癌，可以通过立体定向放疗来替代寡转移性疾病的手术治疗[21]。
当转移性多个部位时，应选择全身治疗。对于激素受体阳性和骨骼或淋巴结转移的疾病，可采用长期内分泌治疗控制疾病。对于有症状的侵袭性疾病和内脏转移的病例，应考虑化疗。至于辅助治疗，也可应用于转移性疾病，化疗方案可选择其他类型的转移性乳腺癌和小细胞肺癌的方案。
对于表达生长抑素受体的NECB，肽受体-放射性核素治疗(PPRT)已被报道为一种有效且耐受性良好的方法。对于生长抑素受体显像(SRS)阳性的患者，在常规化疗失败后使用PPRT，也可作为综合治疗方案的选择 [22]。
预后
神经内分泌分癌的预后在相关文献的报道中存在差异，茅枫等[23]研究认为原发性乳腺神经内分泌癌患者的总生存率和远处无复发生存率均明显降低，Wang J等[24]的研究中，也认为NECB患者其他浸润性乳腺癌相比，NECB的总体生存期(OS)和疾病特异性生存期(DSS)更短,且神经内分泌分化是一个独立的不良预后因素，增殖指数和组织学亚群也是NECB的相关预后因素。事实上，中国大部分NECB患者Ki67大于14%，与较差的DFS和OS显著相关[25]。也有研究显示原发性乳腺神经内分泌癌预后较好，尤其是黏液癌和乳头状癌的神经内分泌癌亚型[26,27]。而小细胞癌与所有其他乳腺神经内分泌肿瘤相比，预后更差[1]。
展望
由于NECB低发病率，有关其分子特性研究的资料有限。对分子表达的了解有助于确定靶点治疗，在一项研究中，筛选了原发性或转移性NECB，以检测常见肿瘤基因突变，其中20%的患者发现了PIK3CA突变，其中2个还包含成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族成员的突变[28]，并报道血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)的激活突变，另一项研究发现，VEGF-C在NECB中有较强的表达[29],VEGFR-2的激活突变和VEGF-C的高表达可能为研究该疾病的抗血管生成药物提供了理论依据。PI3K/AKT/mTOR通路似乎与雌激素受体(ER)阳性的乳腺癌的获得性耐药有关[30]。芳香酶抑制剂依西美坦联合依维莫司可显着延长ER阳性、HER2阴性的转移性乳腺癌患者的无进展生存期[31]，mTOR抑制剂治疗转移性NECB可能代表一种治疗策略，值得进行具体研究。
一项最新研究[32]在不同的NECB亚群中检测到了TROP-2，FOLR1和H3K36Me3靶点的预测表达，这可能为某些NECB患者的靶向治疗铺平道路，确定了几个潜在目标乳腺神经内分泌癌的治疗方法包括Farletuzumab和Mirvetuximab soravtansine（FOLR1），Sacituzumab govitecan（TROP-2）和HDAC抑制剂（H3K36Me3）。在孤立的病例中检测到FGFR和CCND1基因扩增,在某些情况下，CCND1基因扩增可能表明研究治疗的有效性。
在乳腺癌NEC中也发现了常见乳腺癌中的基因改变，包括细胞周期控制途径，这表明CDK4/6抑制剂在部分病例中具有相关性。因生物标志（PD-L1表达，TMB和MSI均呈阴性,乳腺NECB患者可能无法从免疫治疗中获益。
综上所述, NEBC是乳腺癌当中的一种较为罕见的特殊类型，组织来源尚不明确，病理形态较为复杂。其内分泌标志物主要有CgA 、Syn和NSE。主要患者为中老年女性，近年来有年轻化趋势，治疗手段包括手术、放化疗、靶向治疗等，主要参考其他类型浸润性乳腺癌或小细胞肺癌，预后尚不统一，近年来，一些关于NEBC靶向治疗的几种生物标志物研究正在进行中，这可能为其在NEBC中的可行性提供指导。
参考文献
[1]Cloyd JM, Yang RL, Allison KH，et al.Impact of histological subtype on long-term outcomes of neuroendocrine carcinoma of the breast[J].Breast Cancer Res Treat,2014,148(3):637–644.
[2]Feyrter F, Hartmann G.On the carcinoid growth form of the carcinoma mammae, especially the carcinoma solidum (gelatinosum) mammae[J].Frankf Z Pathol,1963,10(73):24–39.
[3]Cubilla AL, Woodruff JM. Primary carcinoid tumor of the breast: A report of eight patients[J].Am J Surg Pathol,1977,1(4):283–292.
[4] Sapino A,Righi L,Cassoni P,et al.Expression of the neuroendocrine phenotype in carcinomas of the breast[J].Semin Diagn Pathol,2000, 17(2): 127-137.
[5] Righi L,Sapino A,Marchio C,et al.Neuroendocrine differentiation in breast cancer: Establishedfacts and unresolved problems[J].Semin Diagn Pathol,2010,27(1):69–76.
[6] Tan PH,Schnin SJ,van de Vijver MJ,et al.Papillary and neuroendocrine breast lesions:the WHO[J].Histopathology,2015,66(6):761-770.
[7]Bussolati G, Gugliotta P, Sapino A et al.Chromogranin-reactive endocrine cells in argyrophilic carcinomas (“carcinoids”) and normal tissue of the breast[J]. Am J Pathol,1985,120(2):186–192.
[8] Miura K, Nasu H, Ogura H. Double neuroendocrine ductal carcinomas in situ coexisting with a background of diffuse idiopathic neuroendocrine cell hyperplasia of breast: A case report and hypothesis of neuroendocrine tumor development[J].Pathol Int,2012,62(5):331–334
[9]Miremadi A, Pinder SE, Lee AH,et al.Neuroendocrine differentiation and prognosis in breast adenocarcinoma[J].Histopathology,2002,40(3):215-222.
[10] Hoang MP,Maitra A,Gazdar AF,et al.Primary mammary small-cell carcinoma: A molecular analysis of 2 cases[J].Hum Pathol,2001,32(7):753-757.
[11]Bogina G, Munari E, Brunelli M,et al. Neuroendocrine differentiation in breast carcinoma:Clinicopathological features and outcome[J]. Histopathology,2016,68(3):422-432.
[12]Fujimoto Y, Yagyu R, Murase K et al.A case of solid neuroendocrine carcinoma of the breast in a 40-year-old woman[J].Breast Cancer,2007,2 (14):250–253.
[13]Ersahin C,Bandyopadhyay S,Bhargava R.Thyroid transcription factor-1 and“basal marker”-expressing small cell carcinoma of the breast[J].Int J Surg Pathol,2009,5(17):368–372.
[14] 袁文琦，佟树文.老年男性左乳腺原发性小细胞神经内分泌癌1例[J] .华北煤炭医学院报,2000,1(2):14-14.
[15]程玉书,周正荣,杨文涛,等.乳腺神经内分泌癌的影像学表现和临床病理特征[J].中华肿瘤杂志,2012,34(12):917-922.
[16]黄丹凤,唐丽娜,沈友洪,等.乳腺神经内分泌癌的超声表现与鉴别诊断[J].福建医药杂志,2019,41(1):69-71.
[17] Adams RW, Dyson P, Barthelmes L. Neuroendocrine breast tumors: breast cancer or neuroendocrine cancer presenting in the breast? [J].The Breast, 2014,2(23):120–127.
[18] Ogawa H,Nishio A,Satake H,et al.Neuroendocrine tumor in the breast[J].Radiat Med,2008,26(26):28-32.
[19]王水,刘钊.乳腺神经内分泌癌[J].中国实用外科杂志,2013,33(3):238-240.
[20] Yildirim Y,Elagoz S,Koyuncu A,et al.Managementof neuroendocrine carcinomas of the breast:A rare entity[J].Oncol Lett,2011,2(5):887-890.
[21] Manes K, Delis S, Papaspyrou N,et al.Neuroendocrine breast carcinoma metastatic to the liver:Report of a case and review of the literature[J]. Int J Surg Case Rep, 2014,8(5):540–543.
[22]Savelli G, Zaniboni A, Bertagna F,et al.Peptide receptor radionuclide therapy (PRRT) in a patient affected by metastatic breast cancer with neuroendocrine differentiation[J].Breast Care,2012,10(7):408–410.
[23] 茅枫, 潘博, 孙强, 等. 乳腺神经内分泌癌的临床诊断和治疗: 10 例报道及文献回顾[J].肿瘤,2013, 33(2): 171-176.
[24]Wang J, Wei B, Albarracin CT et al. Invasive neuroendocrine carcinoma of the breast: A population-based study from the surveillance, epidemiology and end results (SEER) database[J].BMC Cancer,2014,3(14): 147–156.
[25]Zhang Y,Chen Z,Bao Y,et al.Invasive neuroendocrine carcinoma of the breast:A prognostic research of 107 Chinese patients[J].Neoplasma,2013, 60(2):215–222.
[26]Rovera F，Masciocchi P，Coglitore A，et a1．Neuroendocrine careinomas of the breast[J].Int J Surg,2008,6(9):113-115．
[27]李琼,王虹,包芸,等.乳腺神经内分泌癌 35例临床病理分析[J].复旦学报( 医学版),2008,35(2):247-251．
[28] Ang D, Ballard M, Beadling C,et al. Novel mutations in neuroendocrine carcinoma of the breast: Possible therapeutic targets[J].Appl Immunohistochem Mol Morphol, 2015,23(2):97-103.
[29]Marton I, Knezevic F,Ramic S,et al.Immunohistochemical expression and prognostic significance of HIF-1a and VEGF-C in neuroendocrine breast cancer[J].Anticancer Res,2012,32(12):5227–5232.
[30]Johnston SR.Clinical efforts to combine endocrine agents with targeted therapies against epidermal growth factor receptor/human epidermal growth factor receptor 2 and mammalian target of rapamycin in breast cancer[J].Clin Cancer Res, 2006,12(3Pt2):1061s–1068s
[31]Baselga J,Campone M,Piccart M,et al.Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer[J].N Engl J Med,2012, 366(6):520–529.
[32]Semir Vranic,Juan Palazzo,Souzan Sanati,et al.Potential Novel Therapy Targets in Neuroendocrine Carcinomas of the Breast[J].Clinical Breast Cancer,2019,2(19):131-136.