摘要 目的: 探讨益生菌联合四联疗法治疗幽门螺杆菌(Hp) 阳性的消化性溃疡患者的临床疗效与安全性。方法: 120 例Hp 阳性的消化性溃疡患者随机分为对照组和观察组各60 例。对照组使用四联疗法根除Hp，然后予以奥美拉唑抑酸治疗，观察组在对照组基础上加用益生菌进行治疗。观察两组患者临床疗效、Hp 根除率及药物不良反应发生情况。结果: 两组治疗后临床症状积分均明显低于治疗前( P ＜0.01)，且观察组积分降低更显著( P ＜0.01);观察组与对照组总有效率分别为95.0%和80.0%，ADR 发生率分别为5.06%和16.67%，两组间差异均有统计学意义( P ＜0.05)，Hp 根除率分别为93.33%和83.33%，两组间差异无统计学意义( P＞0.05)。结论: 复合乳酸菌胶联合囊四联疗法治疗Hp 阳性的消化性溃疡疗效显著，不良反应少。
关键词 益生菌;四联疗法;幽门螺杆菌;疗效;安全性
幽门螺杆菌，简称Hp，它常寄生在人体胃黏膜组织中，是诱发慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡甚至胃癌等消化道疾病的元凶，是人类发现的第一个与癌症发生密切相关的细菌［1-2］。近年来，Hp对抗生素的耐药现象越来越严重，经典的“三联方案”根除率逐渐下降至不可接受的范围，“序贯疗法”“伴同疗法”等方案效果也不甚理想[2]，“铋剂四联方案”越来越受到重视，疗程也延长至14d。但随着根除药物剂量及疗程的增加，Hp的耐药菌株及继发于根除治疗的肠道菌群紊乱越来越常见[3]。益生菌具有明确的调节肠道菌群的作用，既往研究显示其可能具有抑制幽门螺旋杆菌的作用[4]，近年来有研究［5.6］发现嗜酸乳杆菌在体内外均能抑制Hp 的定植及生长，提高Hp 的根除率，同时能减少不良反应的发生而提高患者依从性，但研究结果缺乏一致性。本研究拟观察加用复合乳酸菌胶囊后，含阿莫西林、克拉霉素的铋剂四联方案在Hp治疗中的根除率及安全性，探讨此方案应用的临床意义。
1 对象与方法
1. 1 研究对象 本研究选取2019 年1 月至2019 年12 月期间在我院就诊进行13C 呼气试验检查的患者。纳入标准: (1) 13C 呼气试验检测阳性; (2) 年龄大于等于18 岁; ( 3) 近4 周未使用过抗菌素、铋剂、益生菌、NSAIDs 药物; (4) 没有本研究相关药物过敏史。排除标准: (1) 合并消化性溃疡或消化道出血等严重消化道疾病者; ( 2)合并心、脑、肝、肾等严重原发疾病者; (3)合并恶性肿瘤者; (4) 怀孕或处于哺乳期的患者;(5) 既往有过H. pylori 根除治疗史者。最终纳入120例患者作为研究对象，记录其根除治疗的具体用药方案，对其进行电话随访，跟踪观察其不良反应及疗效。
1.2 分组及治疗方案 入选患者按照随机数字表法进入观察组和对照组，每组各60 例。观察组的具体用药方案为：雷贝拉唑肠溶片（10mg，2 次/d，早晚餐前口服）+ 阿莫西林（1.0g，2 次/d，早晚餐后口服）+ 克拉霉素（0.5g，2 次/d，早晚餐后口服）+ 复方铝酸铋颗粒（2.6g，2 次/d，早晚餐前口服）+复合乳酸菌胶囊（660mg，3 次/d，与抗生素间隔2h），即含铋剂四联加益生菌；对照组的方案为不加复合乳酸菌胶囊的含铋剂四联，疗程均为14d。
1.3 疗效和安全性评估 治疗结束后3～5d 随访患者用药的不良反应及依从性。治疗结束后4～12 周复查13C 尿素呼气试验，若为阴性判断为H. pylori 被根除。H. pylori 根除率计算分别用意向性治疗分析，包括所有入选患者，随访失败或未完成治疗者被认为治疗失败；遵循方案分析，剔除随访失败或依从性低等患者。依从性的计算方法：患者实际服用药片的总量占应服用药总量的百分比，如果此比例大于等于90% 则认为其依从性好。
1.4 统计学方法
采用SPSS 18.0 统计软件进行数据处理，计量数据用珋x± s 表示，采用t 检验; 计数资料采用χ2 检验，P ＜0.05为差异有统计学意义。
表1 两组患者的临床症状积分比较（x± s，n=60）
2 结果
2.1 两组患者的临床症状比较
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对照组与观察组治疗前的临床症状积分差异无统计学意义( P ＞0.05)，两组治疗后临床症状积分均明显低于治疗前( P ＜0。01)，且观察组较对照组的积分降低更显著( P ＜0.05或0.01)。见表1。
2.2 两组患者临床疗效对比
观察组总有效率明显高于对照组，两组差异有统计学意义( P ＜0.01)。见表2。
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2.3 两组Hp 根除率比较
观察组Hp 根除率为93.33% ( 56 /60)，对照组为83.33%( 50/60)，两组比较差异无统计学意义( P ＞0.05)。
2.4 药物不良反应发生率比较
两组出现的药物不良反应主要表现为口苦、腹泻、头晕、轻微恶心呕吐、便秘、食欲下降等。观察组ADＲ 发生率为5.06%( 3/60)，明显低于对照组16.67% ( 10/60)，差异有统计学意义( P ＜ 0.05)。
3 讨论
Hp 致消化性溃疡的临床症状主要为上腹饱胀、上腹痛、反酸、恶心、呕吐等，若不及时治疗，会引发严重的并发症。近年来，临床上常使用阿莫西林、胶体果胶铋、奥美拉唑及克拉霉素的四联疗法治疗Hp，该方案较三联方案有更高的Hp根除率。根除Hp后可以促进溃疡愈合并减少溃疡的复发。近年来在世界范围内Hp 对阿莫西林和克拉霉素耐药株不断增加，导致Hp根除率不断下降。此外，在Hp 根除治疗过程中，患者常常会出现抗菌药物相关胃肠道不良反应，如腹泻、恶心、呕吐、腹胀、腹痛、食欲下降等，有些患者不能耐受从而导致根除Hp治疗失败。研究发现，益生菌具有广谱的抗菌活性，能提高消化道内有益菌的数量和活性，而且也可抑制Hp 在胃黏膜上皮的定植和生长，抑制Hp感染后的炎症及免疫反应，稳定胃黏膜屏障起到保护胃黏膜的作用。既往临床研究中，曾在三联或四联方案中加用益生菌，结果发现根除率有明显提高。本研究也显示，加用复合乳酸菌胶囊后，铋剂四联方案的根除率有较为明显的提高，支持加用益生菌可以提高根除率的观点。
综上所述，益生菌联合四联疗法治疗Hp 阳性消化性溃疡能明显改善临床症状，提高临床疗效，具有一定的临床意义，值得推广。
参考文献：
1)杨荣娇, 廖剑敏. 不同剂量胶体果胶铋四联疗法根除幽门螺杆菌的临床疗效观察[J]. 中国临床医生杂志, 2019, 47(11): 1296-1298.
2)Malfertheiner P, Bazzoli F, Delchier JC, et al. Helicobacter pylorieradication with a capsule containing bismuth subcitrate potassium,metronidazole and tetracycline given with omeprazole versus clarithromycin-based triple therapy: a randomised, open-label, noninferiority,phase 3 trial [J]. Lancet, 2011, 377 (9769): 905-913.
3)Srinarong C, Siramolpiwat S, Wongchaum A, et al. Improved eradication rate of standard triple therapy by adding bismuth and probiotic supplement for Helicobacter pylori treatment in Thailand [J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2014, 15(22): 9909-9913.
4)程胜平, 周世龙. 复方嗜酸乳杆菌片联合四联疗法治疗幽门螺杆菌阳性溃疡患者的疗效与安全性[J]. 中国药师, 2014, 17(6): 993-994.
5)Lesaffre E, de Klerk E. Estimating the power of complianceimproving methods[J]. Control Clin Trials, 2000, 21 (6): 540-551.
6)Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA, et al. Management of Helicobacter pylori infection - the Maastricht V/Florence consensus report[J]. Gut, 2017, 66(1): 6-30.