摘要：目前，在我国高变异药物（HVD）的生物等效性(BE)研究工作是现阶段进行仿制药质量和疗效一致性评价工作中的难点。高变异药物以为个体内的变异很大，同时等效风险很高，给研究工作的开展加大了难度。本文将针对高变异药物生物等效性试验方案进行分析和研究，提出研究工作的规范化和科学性，给我国研究高变异药物奠定基础。
关键词：高变异药物；试验设计；样本量计算
引言
高变异药物的生物等效性评价不仅试验周期长，同时样本量很大，容易造成高风险。另外，试验设计以及统计方法也很多，为此，高变异药物的生物等效性评价的研究工作备受医药工作人员的关注，也是药品审评工作的难点。对于仿制药一致性的评价方法，其中生物等效性评价是其中一种最有效地评价方法。在临床中，要想合理地进行试验设计以及统一方法开展临床的有效评价，是目前医药领域中最需要重点关注的方向。现阶段，在HVD的BE试验设计过程中，将样本量扩大，同时让试验的周期也增加，才能获得统计学的效能，当然不能降低试验失败的风险，也会在临床中无法进行匹配，严重会造成大量的浪费。为此，对于HVD的BE评价，就是目前医药工作者以及医药企业最需要解决的问题。
1造成药物高变异的因素
第一，化合物的自身，也就是原材料的药动学性质，这项性质关系着药物的变异程度的高低。很多药物在生物药剂学分类系统中，主要是分为Ⅱ，Ⅳ类药物，其原料药自身存在水溶性很低，对酸很不稳定，同时生物利用度很低等问题，为此，进行这种类型的仿制药生物等效性试验过程中，需要将该药物是否存在高变异药物进行分析。第二，和制剂因素有着直接的联系。药物变异性和制剂两者之间的关系需要进行研究。其中主要研究原料药的表面积，颗粒度，是否对人体吸收好；另外，对于外观，生物有效性以及稳定性等方面需要进行研究。与此同时，还有辅料的种类，用量；工艺上，不同的环境、温度，包装以及贮存方法都会影响到药品的质量和疗效。为此，对于原料药的工艺和处方都要进行严格地把控，要确保受试制剂与参比制剂在质量上都是一致的。与此同时，有的药物个体内变异系数是有很大变化的，通常在57 种高变异药物中，就会有将近40%的药物并非为高变异，此时就需要不同的生产企业重点关注制剂质量，因为会影响到药物的变异度。第三，造成高变异的因素还会有试验操作流程以及饮食等方面。例如，试验过程中，如果空腹的情况下出现活动量大，或者是吃零食等行为，就会导致出现失误，为此，临床试验的质量控制是十分必要的。
2高变异药物生物等效性试验设计
因为药物的变异性比较高，为此，进行临床试验中需要有很多的受试者，目的是让试验的难度有所增加。现阶段，生物等效性试验分为两种方法。第一种是采用非重复交叉和平行方法，其中评价要利用ABE标准。第二，针对治疗窗较宽以及安全性较高的高变异药物，即变异系数≥30%，多选择使用ＲSABE方法，这种方法不仅可以结合药物的自身对于生物等效性判定范围进行有效地调整，还能将受试者的例数大大节省。
利用ＲSABE方法，主要是安全性高的高变异药物。药物的吸收会有较大的影响，很有可能是因为高脂餐，空腹和用餐之后的变异性通常相差很大，例如，空腹是高变异，用餐后成为了非高变异，分析其原因主要是因为，高变异药物很多都是BCSⅡ类的药物，通常这些药物在水中溶解性很差，同时脂溶性却很高，受试者用餐后的脂肪含量很高，这就加大了这些药物的溶解性，也会导致药物在人体内出现了变异度下降。为此，通常遇到上述问题，就要分别设计2个试验，空腹试验需要结合高变异药物开展临床试验设计，用餐后要按照非高变异药物完成试验设计。
通过对高变异药物的BE试验发现，利用ＲSABE方法可以将纳入受试者的例数大大减少，同时利用双交叉试验的方法，试验样本量会跟随变异性不断地增大，但实际上所纳入的受试者的例数没有因为变异性增加而发生数量上的增多。
4高变异药物样本量的计算
3.1样本量计算方法
进行高变异药物的生物等效性研究，其中一项十分重要的工作就是样本量的计算。如果样本量纳入太多，不仅会增大管理难度，同时也会增加成本，如果太少就会容易出现统计学上的Ⅱ类错误。一般情况下，样本量计算分为查表法，软件法和公式法等。
讨论
研究高变异药物生物等效性的重点内容有两个方面。第一，不将生物等效限进行扩大，同时样本量的纳入要增多，才能确保试验结果真实可靠。第二，利用ＲSABE的方法，可以提高临床试验的把握度。这两种研究方法有利有弊，在实际临床试验设计中需结合药物自身的特性来选择合适的方法。
众所周知，高变异性药物的生物等效性研究非常复杂，为此，要将高变异药物的生物等效性试验的成功率有所提高，需要重点关注三个方面。第一，需要重点关注药物的质量，也就是要严格地把控原料药，处方以及工艺。这三项研究对药物质量起到决定性作用，在药物的非临床研究阶段要研究透彻；第二，对于国内外参考文献、相关法规要进行全面的调研和分析，结合前期的临床预试验数据，方能制定出一套科学、严谨的试验方案，为临床试验过程奠定基础；第三，对于实验室加强管理，同时加强相关人员的培训力度，为将临床的试验质量提高，对于每一个环节都要进行严格地把控，才能将临床试验的成功率提高到最大。本文系统地分析和阐述了高变异药物的生物等效性临床试验设计，样本量的计算等重要问题，为临床研究人员提供参考，同时降低申办方的风险，对日后开展的高变异药物的生物等效性评价工作添砖加瓦。
参考文献
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