结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤（Extranodal NK/T cell Lyphoma，nasal type，ENKL）是主要发生于淋巴结外的一类淋巴瘤，主要发生在鼻腔，也可发生在上呼吸道的其他位置，，如咽喉、扁桃体等部位，此外，还可发生于皮肤、消化道、唾液腺等部位。现就近期确诊的一例原发于皮肤的结外NK-T细胞淋巴瘤患者报告如下，并作相应的文献复习。
1.病历资料
患者，女，27岁，主因“反复皮下结节6+月，咳嗽咯痰1+月”于2020-02-21于我科就诊。2019年8月，患者双下肢、躯干部、前臂出现红色丘疹（以双下肢多发），逐渐增多增大融合成皮下结节、硬斑，患处肿胀、疼痛、破溃、糜烂、结痂，遗留色素沉着，伴颜面部浮肿，伴鼻塞、偶有咳嗽、咳痰，无发热、进行性消瘦等，于当地医院使用小剂量激素后症状能缓解。平素身体一般，曾行人工流产术，对阿莫西林过敏，否认其他疾病史，家族中亦无类似患者。
2.体格检查
患者一般情况可，T36.6℃???P:79次/分 ?R:19次/分???BP:88/46mmHg?。口鼻查体未见明显异常，颜面部、眼睑浮肿，双肺呼吸音增粗，双肺可闻及少许湿啰音,心脏及腹部查体未见明显异常，双下肢膝关节以下肿胀，轻度凹陷性水肿。皮肤检查：全身皮肤颜色色素沉着，双眼部位及面部有水肿（图1），弹性减弱，全身多处皮肤硬节，以下肢及前臂为主，部分破溃面已结痂（图2），右足底内侧破溃处有黄色渗出液（图3），破损处有压痛。?
3.实验室检查
血管炎五项、HIV-Ab、梅毒抗体、丙型肝炎病毒抗体正常、血管内皮生长因子、ANA、ENA谱、抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白I抗体IgG、铁蛋白正常。免疫球蛋白G?26.5g/L。肌酶提示：乳酸脱氢酶?441U/L，肌酸激酶?509U/L。肿瘤标记物：CEA?3.84ng/ml、CA-153?37.24U/ml、NSE?20.51ng/ml、CA-50、CA-125、CA-199、CA-242、CA72-4、SCCA、细胞角蛋白19片段测定、AFP、铁蛋白、人附睾蛋白、胃泌素释放肽前体)?正常。新冠病毒抗体IgG IgM阴性，胸部CT:右肺中叶及左肺上叶散在斑片状磨玻璃密度影，考虑感染性病变，病毒性肺炎待排，请结合临床病史及复查。肌炎抗体回示SRP+，NXP2抗体2+，余阴性，皮质醇节律、T-SPOT未见异常。骨髓细胞学提示?目前BM未见特殊异常细胞，请结合临床。骨髓活检提示：造血组织与脂肪之比约1:1，粒红比约3-4:1，巨核2-4个/HP，可见一些中等大的细胞，建议行免疫组化检测协助诊断。进一步行骨髓免疫组化提示：CD3（+，少数），CD20（-），CD79a（+，少数），CD5（+，少数），CD23（-），?CD10（+，部分），bcl-6（-），?CD21（-），?MUM-1（+，少数），?CyclinD1（-），?MPO（+，部分），?CD235a（+，部分），Ki-67（+，约30%），目前诊断肿瘤证据不足，骨髓造血细胞增生活跃，请结合临床及其他实验室检测结果综合考虑。骨髓免疫分型提示：FCM分析，未见明显异常表型细胞群，请结合临床。甲状腺彩超：甲状腺超声未见明显异常；右侧锁骨上窝及左侧颈部IV区淋巴结长大。乳腺彩超：左乳囊肿?BI-RADS?2类；双侧腋窝淋巴结长大，皮质增厚。腹股沟淋巴结彩超：双侧腹股沟区淋巴结长大，皮质增厚。右侧锁骨上窝淋巴结细针穿刺，结果回示：查见增生的淋巴样细胞，请结合临床。左大腿皮下结节活检提示:真皮附属器周围及皮下脂肪均见淋巴细胞浸润，细胞核小至中等大，核形不规则，伴少量浆细胞及单核样组织细胞浸润：皮下脂肪组织内呈全小叶脂膜炎样改变伴坏死，并见较多核分裂象，综上病理形态学改变尚不能排除皮肤T淋巴组织增生性疾病，请结合临床。皮下结节上级医院会诊并行免疫组化回示：真皮及皮下脂肪中见淋巴细胞、单核细胞、等浸润，伴坏死。部分淋巴样细胞体积中等偏小，核型不规则，形态不典型，周围血管浸润。免疫表型检测示：不典型淋巴样细胞CD20(-),CD3(+,p）,CD56(+),TIA-1(+),粒酶B(+),Ki67(+,约50%)，抗酸染色（-），六氨银染色（-），基因重排检测未查见TCRG克隆性增生。确诊支持EB病毒相关淋巴增生性疾病，符合结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（侵袭性）浸润。转入血液科行周期性化疗。
4.讨论
Ep s t e i n -Ba r rVi r us (EBV) 现在正式名称为人疱疹病毒 4型 (Hu ma nh e r pe sv i r i s 4, HHV -4) ,属于疱疹病毒科。正常成年人群感染率达 95%以上 ,但是大部分人为潜伏感染 。EBV可以感染 B细胞、T细胞 、NK细胞以及上皮细胞 ,其感染分为潜伏感染和增殖感染。潜伏感染时其基因组呈环状游离体单独存在 ,只产生有限的相关抗原; 而在 增殖感染时则呈线状,产生诸如早期抗原(EA) 、衣壳抗原 (VCA) 、病毒膜抗原(MA) 等[ 1] 。 EBV相关性皮肤病有 NK/T细胞淋巴瘤,皮下脂膜炎样 T细胞淋巴瘤,慢性活动性 EB病毒感染 ,种痘样水疱 病 ,种痘样皮T细胞淋巴瘤,蚊虫叮咬过敏症,传染性单核细胞增多症等,特别是鼻 /鼻型结外 NK/T细胞淋巴瘤、 皮下脂膜炎样 T细胞淋巴瘤和种痘样皮肤 T细胞淋巴瘤 较为严重,治疗效果不佳,死亡率高[ 2] 。
皮肤 NK /T细胞淋巴瘤组织细胞学上表现为以真皮深层为主的致密浸润,常侵袭至皮下脂肪层, 而呈现皮下脂膜样形态。典型浸润以血管为中心, 往往具有血管破坏性,同时伴有广泛的细胞凋亡和带状分布的坏死。亲表皮性少见[ 3-4] 。免疫组化表现 CD 2、CD 56、CD 3( 胞浆 ) 、TI A 1阳 性, CD 3( 表面 ) 阴性,肿瘤细胞中有 EBV -DNA ,EBER原位 杂交阳性,同时可发生 TCR基因重排[ 5]。
ENKTL-N 归属于成熟 T 细胞和 NK 细胞淋巴 瘤，在亚洲人和拉丁美洲人中较为常见，与 EBV 流行 区域相关。ENKTL-N 80%以上发生于鼻腔和鼻旁窦 区域，皮肤受累约见于 26%的患者，文献报道男女比 例约1～3∶1，中位发病年龄 36～73 岁 [1， 3-5]。临床将 CNKTL 分为原发（primary CNKTL, PCNKTL）及继发 （secondary CNKTL, SCNKTL）两类，有学者将 PCNK－ TL 定义为初诊时以皮肤病变为惟一表现，不考虑随 后的其他部位的播散[6]，但多数患者在数月后发生皮肤外损害[7]。 皮肤损害是 CNKTL 最直观的表现，常见的损害包 括皮下结节、丘疹、斑块及溃疡等[8]。皮损常以四肢为首发， 躯干部逐渐受累，Lee 等报告 45 例 CNKTL 患者，皮 损可遍及四肢和躯干，均首发于四肢，下肢多见（64%）， 以皮下结节为表现的占 42%，溃疡占 22%；PCNKTL 较 SCNKTL 略有不同，Soci C 等[9]观察 18 例 CNKTL 患者发 现 90%原发者皮损局限于 1 个区域，50%继发者皮损 超过2个以上区域。
参考文献：
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