关键字：肺癌、靶向治疗、EGFR-TKIs、靶向耐药
1.引言
肺癌严重威胁着人类的健康，是肿瘤致死的头号杀手。近年来随着检测技术发展，可以识别肿瘤基因的变化，产生了支持个体化的靶向治疗。在非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）患者中，表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR)基因突变概率最高。EGFR广泛分布于哺乳动物细胞表面，在细胞生长、分化、增殖等过程中具有重要作用，其突变会异常激活酪氨酸激酶(TK) ，导致细胞生物学行为失控，最终形成肺癌【1】。
2. EGFR-TKIs治疗现状
表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）治疗EGFR突变的肺癌取得了较好疗效。但部分患者在首次服药时便出现耐药，另一部分患者在服药不久后出现耐药，且耐药的出现不可避免，这表明尚有更复杂的耐药机制。
3.EGFR-TKIs耐药机制
首次使用EGFR-TKI 治疗无反应称为原发性耐药，其主要原因包括存在与药敏突变不同的其他EGFR突变点、K-RAS 基因突变、患者自身的因素等。
获得性耐药是指EGFR 基因检测阳性突变患者曾接受过 EGFR-TKIs单药治疗并且获得良好的临床效果，但在至少继续规律治疗1个月后出现病情的进展【2】。以下重点介绍获得性耐药机制。
3.1二次点突变
主要是T790M突变，此类患者多见于不吸烟的肺腺癌患者，也存在其他少见的突变如: T854A及D761Y突变等。研究发现T790M是由EGFR相关基因的缺失引起突变，多为服用一代EGFR-TKI 药物治疗后，EGFR基因20号外显子第790号位点出现了C与T交换的现象氨基酸发生改变，产生位阻现象，使EGFR与一代 EGFR-TKIs药物之间无法正常结合，然而EGFR与ATP之间的结合没有明显变化，对相关激酶磷酸化的影响也有限，可引起其下游相关信号通路的变化，从而产生了获得性耐药【3】。
3.2 c-MET扩增
c-MET是肝细胞生长因子受体酪氨酸激酶，在胚胎发育、组织修复和肿瘤进展中起关键作用，在NSCLC的不同阶段，甚至在使用EGFR-TKIs治疗后，也经常观察到 c-MET 的过表达和扩增。c-MET 引起耐药机制的方式很多，其突变能够促进血管生成，参与上皮活动，促进肿瘤生长也能够编码EGFR并通过激活 P13K /AKT 信号通路，进一步引起EGFR-TKIs耐药【4】。
3.3 HER2 突变
NSLCL中约 2%～4% 的病例发生HER2突变，最常见于不吸烟的肺腺癌组织学中。最常见的突变由外显子 20 中的 12 个碱基对插入或重复，如: YVMA 的插入。同样在NSCLC中，HER2的致癌扩增在EGFR-TKIs耐药性中约占病例的10%，HER2扩增和突变通常不会同时发生。肺癌中HER2激活的另一个机制是蛋白质过表达，据报道在 2%～20% 的病例中会发生这种情况，具体取决于其过表达的水平，并显示出不良的预后作用【5】。
3.4 非小细胞肺癌向小细胞肺癌的组型转变
有研究报道37例对EGFR-TKIs耐药的 NSCLC 肿瘤组织中有5例患者出现了NSCLC向小细胞肺癌(Small Cell Lung Cancer，SCLC)组织学类型的转变。Arcila等研究报道了106例NSCLC患者中有3例患者出现了表型向SCLC的转变，EGFR-TKIs获得性耐药的NSCLC患者的肿瘤标本中检测出 NSCLC 转化成 SCLC 其概率约为3%。有研究结果显示其可能的机制是Rb1和Trp53在组型转变的过程中起作用。
3.5 上皮、间质的表型转化
上皮组织转向间质组(epithelial to mesenchymal transition，EMT)转化使肿瘤细胞失去了上皮表型，转化为间质表型。研究报道，EMT的重要特征包括E-钙粘蛋白表达的丧失和非上皮钙粘蛋白(例如N-钙粘蛋白)的表达增加，从而增强了肿瘤细胞的侵袭性，有助于肿瘤细胞的生长和存活。EMT由外部信号启动，例如: HGF，EGFR，转化生长因子( TGF) -b等，除了由膜受体触发的这些信号传导途径外，已经发现miR-200家族可通过下调Zeb因子的表达来控制 EMT。
3.6诱导血管生成
NSCLC能够通过不同途径分泌一些血管内皮生长因子及成纤维细胞生长因子(basic Fibroblast Growth Factor，bFGF)使得肿瘤间质血管生成促进肿瘤转移导致NSCLC患者预后不良。血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）通路已成为肺癌治疗的重要靶点，长期以来，VEGF 作为一种强有力的促血管生成因子在多种类型的肿瘤中均有表达，研究显示EGFR通路的部分下游因子如MAPK、PI3K 可以调控VEGF高表达导致肿瘤的进展及转移使得EGFR-TKIs获得性耐药[8]。
3.7其他通路的改变
如PI3K/AKT、ERK/MAPK、PTEN是EGFR的下游信号分子，而PTEN可降低PI3K/AKT信号传导通路活性，若PTEN缺陷或失活或AKT蛋白过表达，使 PI3K/AKT信号通路激活。研究表明，NSCLC细胞往往存在PI3K/AKT或ERK/MAPK信号通道的激活。另外，研究报道PI3K的P-110α突变可激活PI3K/AKT通路，促使EGFR突变的NSCLC 细胞对吉非替尼的IC50值升高减少其凋亡率。研究还发现了敏感NSCLC细胞株持续表达AKT就可导致耐药产生。
相对少见的机制还有胰岛素样生长因子-1受体、BRAF突变和MAK扩增。另外，非EGER依赖性的SRC激酶及p53、BIM、NF-kb等细胞凋亡/存活相关分子也与TKI耐药有关。
4. 结论
由于肿瘤细胞基因组的不稳定性，在未来的治疗过程中再次出现耐药突变现象看似是必然的结果。如何进一步研究产生耐药机制，阻碍耐药的发生及发展是研究的重点难题。希望研究者们再接再厉，以进一步改善 NSCLC患者的治疗和预后。
5. 参考文献：
1.Ettinger DS,Wood DE, Akerley W. NCCN Guidelines Insights: Non-Small Cell Lung Cancer, Version 4.2016 [J].Natl Compr Canc Netw, 2016,14(3):255-264.
2.Yu HA,Riely GJ, Lovly CM. Therapeutics trategies utilized in the setting of acquired resistance to EGFR turosine kinase inhibi-tors[J]. Clin Cancer Res,2014,20(23):5898-5907.
3.Scott Lesley J，Osimertinib as first- line therapy in advancedNSCLC：a profile of its use. [J] .Drugs Ther Perspect，2018（34）：351- 357.
4.Turke AB, Zejnullahu K, Wu YL, et al. Preexistence and clonal selection of MET amplification in EGFR mutant NSCLC［J］. Cancer Cell. 2010, 17:77－88.
5.TAKEZAWA K, PIRAZZOLI, et al. HER2 amplification：a potential mechanism ofacquired resistance to EGFR inhibition in EGFR-mutant lung cancers that lack the second-site EGFRT790M mutation[J]. Cancer Discov，2012, 2（10）: 922- 933.