摘要：目的 建立顶空气相色谱法测定坎地沙坦酯中有机溶剂甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯和甲苯含量的方法。方法 以DB-624毛细管柱为分离柱，采用程序升温，检测器为FID。结果 5个成分的线性关系良好，方法精密度、重复性均符合要求。结论 该方法可用于坎地沙坦酯原料中残留溶剂甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯和甲苯的含量测定。
关键词：顶空气相色谱法；坎地沙坦酯；残留溶剂；测定
坎地沙坦酯由日本武田公司和瑞典阿斯特拉公司共同研制的产品，于1997年11月首先在瑞典上市，商品名为Atacand[1]。坎地沙坦酯属于前体药物，可在胃肠道中完全水解而转化成具有抗高压活性的坎地沙坦。坎地沙坦酯是一种新型的非肽类的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可以高选择性与血管紧张素Ⅱ受体结合，用于治疗原发性高血压，具有降压效果强、每天服用一次、耐受性好、生物利用度高、不良反应少等优点，是一种具有良好前景的抗高压药[2-3]。由于在生产过程中用到甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯和甲苯，其中甲醇、二氯甲烷、甲苯均为二类溶剂，需严格控制；为控制药品质量，对残留溶剂进行了测定和控制。按照《中国药典》[4]中对残留溶剂的要求，甲醇含量不得过0.3%、二氯甲烷含量不得过0.06%、甲苯含量不得过0.089%，乙醇与乙酸乙酯的含量均不得过0.5%。笔者建立了顶空毛细管气相色谱法同时测定上述5种溶剂在坎地沙坦酯中的残留量，方法灵敏、准确。
1仪器与试药
Agilent6890型气相色谱仪，配FID检测器，Agilent7694E顶空进样仪，DB-624毛细管色谱柱。坎地沙坦酯原料（威海迪素制药有限公司，批号：CA180702W,CA181008W,CA181109W）。乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯与二甲基亚砜均为分析纯，甲醇、四氢呋喃均为色谱纯。
2方法
2.1 色谱条件 DB-624毛细管柱（30m×0.53mm,3μm），进样口温度：200℃，检测器温度：250℃；柱温：40℃，保持8min，以20℃·min-1升温至200℃，保持5min。载气为氮气；柱流量：3mL·min-1；顶空瓶平衡温度为85℃，平衡时间为30分钟。5个主峰的理论板数以及分离度均符合《中国药典》的有关规定，结果如图1所示。
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1.甲醇；2.乙醇；3.二氯甲烷；4.乙酸乙酯；5.甲苯
2.2 供试品溶液的配制 取本品1.0g，精密称定，置10mL量瓶中，精密加二甲基亚砜5ml使溶解，密封，作为供试品溶液。
2.3 对照品溶液的制备 精密称取甲醇299.81mg、乙醇502.38mg、二氯甲烷60.12mg、乙酸乙酯499.96mg、甲苯88.83mg，置同一100ml量瓶中，用二甲基亚砜稀释至刻度，作为对照品储备液。乙醇299.81mg、二氯甲烷60.12mg、乙酸乙酯499.96mg、甲苯88.83mg，置同一100ml量瓶中，用二甲基亚砜稀释至刻度，作为对照品储备液。精密量取5ml，置50ml量瓶中，用二甲基亚砜稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml置20ml顶空瓶中，密封，作为对照品溶液。
2.4 线性关系考察 分别精密量取“2.3”项下的对照品储备液3、4、5、6、7ml，分别置50mL量瓶中，加二甲基亚砜稀释至刻度，摇匀，得系列浓度溶液。分别精密量取5mL置20mL顶空瓶中，密封，按“2.1”项下色谱条件测定。分别以浓度C（mg·mL-1）为横坐标，峰面积A为纵坐标进行线性回归，结果见表1。可见各组分在其浓度范围内线性关系良好。
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2.5精密度试验 同法制备6份对照品溶液，按“2.1”项下色谱条件测定，测定甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯与甲苯峰面积的RSD分别为0.94%、1.53%、0.53%、0.64%、0.78%。
2.6定量限试验 将对照品溶液浓度逐级降低后，依法测定，直至信噪比接近10：1，计算检测限浓度，均可满足测定要求。
2.7回收率试验 取已知溶剂残留量的坎地沙坦酯约1.0g，精密称定，置10mL量瓶中，共9份，按照各种溶剂残留限度的80%、100%、120% 3个水平对9份样品进行加标，即加入0.8,1.0,1.2mL对照品储备液，每个水平重复3次，按“2.1”项下的色谱条件进行测定，计算得甲醇的平均回收率为102.1%，乙醇的平均回收率为102.3%，二氯甲烷的平均回收率为99.8%，乙酸乙酯的平均回收率为98.5%，甲苯的平均回收率为96.8%，RSD分别为1.63%、1.29%、1.45%、1.09%和1.16%。
2.8样品测定 分别取对照品溶液与供试品溶液，按“2.1”项下色谱条件测定。记录色谱图，按外标法以峰面积计算供试品中各溶剂的残留量，结果3批样品（批号：130601,130602,130603）的乙醇浓度分别为0.013%、0.011%和0.052%，乙酸乙酯浓度分别为0.009%、0.007%和0.015%，甲醇、二氯甲烷与甲苯均未检出。
3 讨论
由于这5种溶剂的沸点差异明显，易于分离，因此采用常用的DB-624毛细管柱即可满足测定需求。溶剂亦采用常用的二甲基亚砜。使用顶空进样法，考察了不同的平衡温度，结果在85℃的顶空温度下，平衡时间30min时各峰均相应最大；通过对3批坎地沙坦酯原料中溶剂残留量的测定，结果均符合《中国药典》要求。
参考文献：
[1] 青岛黄海制药有限责任公司.一种制备坎地沙坦酯的方法：中国，101781286A[P].2010-07-21.
[2] 施秀芹，李琳，王米香等.坎地沙坦酯的合成工艺改进[J].中国药物化学杂志，2012,22（4）：290-294.
[3] 朱琦峰，李海泓，刘光明.抗高压药坎地沙坦酯的新合成方法[J].中国药物化学杂志，2009,19（3）：185-187.
[4] 国家药典委员会.中华人民共和国药典2010年版（二部）[S].北京：中国医药科技出版社，2010：附录Ⅷ P.