摘要：目的 对1例不明原因生长发育迟缓、语言发育障碍、肌张力低下患者进行临床特征及基因诊断分析总结。方法 描述患者临床特征及实验室检查，并对其进行染色体微阵列分析。结果 患者主要临床表现：特殊面容：眼距稍宽、低鼻梁、长睫毛；生长发育迟缓、语言发育障碍、肉质大手、肌张力低下等表现；染色体微阵列检查结果示：患者在22q13.2-q13.33区域发生8.8Mb片段缺失。结论 综合患者临床资料及染色体微阵列结果考虑诊断：Phelan—McDermid综合征。关键词：Phelan—McDermid综合征 临床表现 染色体微阵列分析
不明原因发育迟缓和智力低下患者中，10％～20％存在基因组的拷贝数变异(copy number variation，CNV)[1, 2]。本病例总结1例不明原因生长发育迟缓、语言发育障碍、特殊面容患者的住院资料，通过使用CytoScanHD/CytoScan750k进行全基因组范围扫描，最终确诊为：Phelan—McDermid综合征[3]。本研究拟通过临床表现及分子遗传学分析，对Phelan—McDermid综合征患者进行系统性诊断研究。
1.研究对象与方法
1.1研究对象
患者，女，2岁，眼距稍宽，睫毛长，低鼻梁，韧带松弛，肉质大手大脚。不能言语，无法手持食物，不能站立及听从指令，目光交流少。既往体质较差，多次因“上呼吸道感染、支气管肺炎”入住我院，病历号：411382。。住院期间，病情恢复慢，咳痰无力，住院时间较同龄儿童明显延长。否认肝炎、结合等传染病史，否认毒物射线接触史，疫苗接种随当地。否认家族遗传性疾病病史。
1.2方法
征得患者家属同意，签署知情同意书及伦理告知书，抽取患者外周血进行分子遗传学检测。
1.2.1染色体核型分析
抽取患者外周血3-5ml，肝素钠抗凝，无菌接种于5ml的1640培养液培养64-72h，按常规的方法进行制片，G显带，显微镜下计数30个分裂相，分析3-5个核型。若异常核型计数100个分裂相，分析5-10个核型。收集细胞悬液于4℃保存。
1.2.2基因组DNA的提取
应用济南金域医学检验中心有限公司Affymentrix公司配套检测试剂盒提取全血基因组DNA。用TE洗脱溶解DNA，保持DNA浓度大于50ng/ul。
1.2.3全基因组拷贝数检测
取500ng患者和父母基因组DNA，应用RsaⅠ、AluⅠ分别酶切。取2ml酶切产物质检，酶切大小片段在200-500bp。用CytoScan HD芯片，其是业界密度最高的芯片，包括270万个探针（195万个拷贝数探针和75万个SNP探针）。应用杂交试剂盒进行杂交，通过全基因组扩增过夜、扩增后的DNA片段化、杂交、单碱基延申，最后洗涤包被芯片，负压晾干，采用Affymetrix Chromosome Analysis Suite Software进行分析。应用国际数据分析CNVs的致病性，将CNVs分为非致病性、致病性、临床意义不明3类。
2.结果
该患者染色体核型分析未见异常。CytoScan HD芯片检测结果显示患者在22q13.2-q13.33区域发生8.8Mb片段缺失。
3.讨论
Phelan-McDermid综合征1985年由Watt等首次报道[4]，因Phelan-McDermid综合征发病率低、临床表现多样，目前还未形成统一的诊断标准，也没有明确的发病率。多数情况下Phelan-McDermid综合征22q13末端缺失是由于简单的缺失、非平衡易位或环状染色体所致，缺失的片段大小由100kb-9Mb不等，＜1Mb的缺失少见，其他的末端缺失可影响30-190个基因的缺失[5]。本例患者基因缺失片段较大，在22q13.2-q13.33区域发生8.8Mb片段缺失。在这些缺失的长短不一的片段中，SHANK3基因被认为是与该疾病密切相关的基因。Phelan-McDermid综合征约75%为单纯的22q13区域缺失，包括末端缺失型和片段缺失型，69%-74%的末端缺失发生于父源22号染色体，另外25%d的患者则可能为不平衡易位或是结构重组所致。
Phelan-MeDermid综合征又称22q13缺失综合征，是一种发育障碍疾病，亦是一种罕见的神经发育障碍疾病，常见的临床表现有：智力障碍、新生儿肌张力减退、整体发育及语言发育迟缓、自闭症行为、极度活跃、社交能力差、攻击行为等。半数以上的患者患有特殊面容，手大肥厚、趾甲发育不良、对疼痛敏感性低、其他临床症状还有新生儿反射减退，反射异常，频繁的动嘴或咀嚼东西状、癫痫、胃食管反流、肾脏异常、排汗不足、体温容易过高等。通常表现为新生儿期肌张力低下、全面的发育落后、正常或生长过快、严重的语言发育迟缓、孤独症样表现及轻度的颅面部畸形。
该患者临床表现为发育迟缓、中到重度的智力低下、语言障碍、自闭症，可伴有癫痫和行为异常。患者特殊面容：包括头型窄长，耳朵突出、尖下巴、眼睑下垂。其他畸形包括肉质大手/大脚，并指（趾）等。患者对疼痛的敏感度可能降低，排汗能力差导致体温高和脱水，经常有恶心、呕吐、胃食管反流的临床表现。基因检测发现患者在22q13.2q13.33区域发生8.8Mb片段缺失，因此诊断为Phelan-McDermid综合征。综上所述，Phelan-McDermid综合征的诊断金标准为基因检测+临床表现，尤其是基因检测在一些罕见病的诊断上更为重要，值得在临床推广。
参考文献：
1.赵丽娟, 万波.1例Phelan-McDermid综合征患儿的遗传学分析[J].中华医学遗传学杂志, 2019, (2): 154-156.
2.付敏, 邹小兵, 章钧等.Phelan-McDermid综合征1例患儿的临床及分子遗传学分析[J].中华实用儿科临床杂志, 2013, (8): 586-588.
3.张红运, 王曦. Phelan-McDermid综合征临床及微阵列比较基因组杂交芯片技术分析[J]. 临床儿科杂志, 2014, 32(06): 579-582.
4.Silvia DR, M SP, Allison D, etal. Delineation of the genetic and clinical spectrum of Phelan-McDermid syndrome caused by SHANK3 point mutations [J]. Pubmed, 2018, 9(23)：234-239.
5.Elodie D, Mohammed R, Yuji K, et al. Behavioral Phenotyping of an Improved Mouse Model of Phelan-McDermid Syndrome with a Complete Deletion of the Shank3 Gene [J]. Pubmed, 2018, 5(3):123-129
作者简介：薛润秋，女，出生年月： 1992年8月，研究方向：新生儿常见疾病的诊治，硕士在读，工作单位：山东第一医科大学第二附属医院，邮箱：915419056@qq.com。电话17660262660邮寄地址，山东省泰安市山东第一医科大学第二附属医院 薛润秋收通讯作者：李静