【摘要】小窝蛋白（Caveolae）在哺乳动物中广泛表达，但其表达量在因在不同的组织中而不同：Cav-1在高分化的细胞中呈高表达，如脂肪细胞、内皮细胞、平滑肌细胞以及Ⅰ型肺泡上皮细胞。Cav-2与 Cav-1通常共表达。Cav-3主要在肌肉细胞上表达，包括平滑肌细胞、骨骼肌细胞以及心肌细胞。Cav家族在许多细胞过程中起重要作用，包括囊泡运输、胆固醇平衡、 信号转导以及肿瘤抑制，其与多种疾病息息相关。
【关键词】小窝蛋白 妊娠期高血压 妊娠期糖尿病 产后出血
1.小窝蛋白的概述
小窝（Caveolae）是细胞质膜上球状或烧瓶状小凹陷区域，Caveolae是重要的信号平台，调控许多信号通路上关键分子的活性，从而调节信号通路活性状态，改变细胞和组织功能。Caveolin是caveolae的结构功能蛋白，包括3个家族成员，并将它们命名为Cav-1、Cav-2和Cav-3。caveolae功能缺失与人类的脂肪营养障碍、心血管疾病、肿瘤、感染等等疾病相关[1]。Cav-1锚定在短疏水的质膜循环的内部小叶，存在 N-C-末端部分面向细胞质的特殊发夹α-螺旋结构[2]，其中Caveolin-1在人类内皮细胞、脂肪细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞和各组上皮细胞有着丰富表达[3]。Cav-1以400 ku蛋白质大分子量低聚物的形式存在。它存在两个特定的构成其信号通路基础的功能域：“寡聚化功能域”(OD)和“小窝蛋白支架结构域”(CSD)。CSD是82～101位氨基酸残基是Cav-1与胞内参与调节其它信号分子的功能部位，此区域负责将Cav-1附着在膜上，接受细胞内各种的信号分子。
Cav-2基因位于人的第7号染色体[4]，定位于Cav-1基因上游的19 bp处，Cav-2和Cav-l形成稳定的异源寡聚体复合物，并且严格得定位在一起，因此推测Cav-2是作为一种与Cav-1结合在一起的辅助蛋白而发挥作用。
Cav-3基因位于人的第3号染色体，包括两个外显子。在对体外培养的骨骼肌细胞分化的研究中发现[5]，Cav-3在骨骼肌中的转录和翻译水平表达较多，通过反义寡核苷酸技术抑制Cav-3的表达，可使肌原纤维融合及肌管形成受阻肌细胞，从而影响骨骼肌细胞的形成，所以推测Cav-3主要影响骨骼肌细胞的分化和行成。
2.小窝蛋白在妊娠期高血压疾病中的表达
在妊娠期高血压疾病发病机制研究的进程中，炎症反应一直贯穿其中，1989年Roberts等学者最先提出血管内皮细胞功能紊乱与障碍为HDP的病理生理的核心变化，即认为血管内皮细胞过度的炎症反应导致其功能损伤，该观点目前已广泛为众多学者证实和接受。在众多的细胞因子中，TNF-α是参与该病病理生理变化的细胞因子中较为重要的炎性细胞因子之一，促进了疾病的发生和发展。Caveolae的分子组成Caveolin-1（Cav-1）具有储存和传递与Caveolae结构相关的信号转导分子的能力。已有研究证实，Cav-1在胎盘组织中存在表达[6]。Caveolae的形成和从细胞膜上脱离都是受Cav-1的酪氨酸磷酸化调节。Caveolae结构通过细胞内的空间像细胞小囊泡一样被转运，与基底内皮细胞表面融合后，将它们转运分子释放到细胞间隙中[7]。Cav-1的表达与血管内皮屏障通透性密切相关[8]。此外，Cav-1还参与血管平滑肌细胞的收缩调解，该调解主要与细胞内的PKC通路相关[9]。有研究表明，TNF-α诱导生成白介素15(IL-15)及其受体，TNF-α和IL-15都能通过编码caveolae基因的启动子调节Cav-1的表达[10]，因此我高水平的TNF-α改变Cav-1在胎盘血管中的表达从而在HDP病程中发挥作用。
3.小窝蛋白在妊娠期糖尿病中的表达
Caveolin参与胞吞、胞饮作用，胆固醇运输，血管生成等过程。然而许多信号分子在caveolins上的集中或定位，如酪氨酸激酶家族成员、G蛋白受体及下游信号分子、表皮生长因子 受体、一氧化氮合酶受体、胰岛素受体(insulin receptor，IR)[11]等，使得Caveolins可以为这些信号分子发挥生物学作用提供平台，从而参与多种信号通路的调节。IR是一跨膜的大分子糖蛋白，由2个α亚基和2个β亚基通过二硫键连接。α亚基位于细胞外表面，为胰岛素结合处。β亚基跨膜，其胞质面的丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸残基可以被磷酸化。胰岛素与受体α亚基特异性结合后，受体构型发生改变，导致插入细胞内β亚基的酪氨酸激酶活化，这是发挥IR功能所必需的。胰岛素与其受体的α亚基结合，β亚基酪氨酸激酶活化后，受体自 身快速磷酸化和胰岛素敏感组织细胞内的胰岛素 受体底物(IRs)磷酸化，最终产生一系列生化反应。有实验表明，Cav及其蛋白与IR信号转导有关，并发现IR的β亚基上有与Caveolins特异性结合的序列，且Caveolin-1结合基序上的IR发生突变可导致严重的胰岛素抵抗[12]，从而使孕妇妊娠期糖尿病发生率增加，小窝蛋白通过影响糖、脂质代谢，改变小凹结构区域IR的定位和活性或是GLUT-4易位来参与胰岛素依赖性葡萄糖摄取，从而调节机体胰岛素的敏感性。
4.小窝蛋白在产后出血中的表达
当产妇失血量在胎儿分娩出后 24 小时内达到 500 ml 即可判定为产后出血，这也是目前临床上最为常见的产科急症，常常伴随着感染、弥散性血管内凝血与继发性休克等并发症。不及时治疗，将对产妇的生命甚至是未来的健康与生活产生巨大的影响，而宫缩乏力是导致产后出血的首要原因。小窝蛋白是子宫平滑肌细胞的兴奋性是其调控终点之一。
Cav作为含有丰富胆固醇和鞘脂类细胞膜上微小结构，是信号蛋白分子聚集的“驿站”，具有调控细胞兴奋性及细胞内信号转导作用，从而调节子宫平滑肌细胞收缩活性；其重要机制之一是：作为调节子宫平滑肌细胞收缩的大电导钙激活钾通道能定位于小窝，并与小窝上的Cav-1和Cav-2 结合并相互作用，调节子宫平滑肌细胞钾离子电流，导致细胞膜电位改变，起到调节子宫平滑肌收缩的作用。有研究发现在不同妊娠阶段小鼠子宫平滑肌组织小窝蛋白表达量有所不同，在分娩期间小窝蛋白表达量下降，产后出血及产后子宫收缩乏力患者子宫平滑肌组织Cav-1及Cav-2表达增加[13]。
5.展望
随着人们经济水平的提高、 生活的改善，人们对健康的需求逐渐增多，孕妇作为家庭的重要成员，是一个家庭延续的希望，其健康状况更受到家庭的关注。对于我国这类人口大国，研究妊娠期疾病相关的发病机制并进行早期干预，对提高人口质量，减少孕期不良因素对母胎的影响至关重要。妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病及产后出血对孕期、围产期母婴安全影响甚大，Caveolin的表达与这些疾病密切相关，期望为妊娠期相关疾病的防治提供新线索和潜在干预靶标。
参考文献
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