【摘要】目的 探讨临床麻醉常用吸入性麻醉药物七氟烷对乳腺癌细胞的生物学行为的影响，以期能为临床麻醉用药提供参考。 方法 用七氟烷预处理乳腺癌细胞，用western blot方法检测各组细胞凋亡侵袭转移相关因子的表达情况以及相关信号通路的活性（PI3K/AKT 、TGFβ、HIF、VEGF、p35/p25），确定七氟烷对乳腺癌细胞的作用。 结果 七氟烷处理乳腺癌细胞后，western blot在蛋白水平和免疫荧光均显示E-cadherin降低、N-cadherin升高；处理后的细胞的侵袭和迁移能力较未处理组细胞增强，差异有统计学意义。 结论 七氟烷作用后的乳腺癌细胞无论是在蛋白水平还是在生物学行为表现上，均出现侵袭和迁移能力的增强，因此以七氟烷为主的吸入性全身麻醉药物不建议用于乳腺癌患者手术。
【主体词】 吸入性麻醉药物 七氟烷 乳腺癌 侵袭 转移
乳腺癌是一种严重影响女性身心健康甚至危及患者生命的常见恶性肿瘤之一，目前乳腺癌的治疗方法比较成熟，包括手术、化疗、放疗、内分泌治疗等，尤其对于早期乳腺癌，综合运用这些治疗方法可以达到很好的治疗效果。但是全球每年仍有约50万人死于乳腺癌，导致乳腺癌预后不佳的因素相当复杂，与发现疾病的时机、选择的治疗方式、手术成功与否等许多因素息息相关。手术治疗作为现阶段乳腺癌一线的治疗方式，患者在围术期不可避免的接触到多种麻醉药物，而这些麻醉药物对机体和肿瘤细胞的影响尚不十分明确。七氟烷作为目前国内应用最广泛的吸入性全身麻醉剂已在包括胰腺癌、前列腺癌等多种恶性肿瘤中被发现与肿瘤的复发、转移等不良预后存在相关性。七氟烷的特点是血/气分配系数低, 故麻醉诱导、麻醉深度和清醒速度更易于调控, 肝肾副作用小, 血流动力学稳定，因此七氟烷在包括乳腺癌在内的多种实体瘤手术麻醉中被广泛应用。但其对乳腺癌患者预后的影响仍不明确，需进一步研究。
1.材料与方法
材料 选取人乳腺癌细胞MCF-7。该细胞是从一名69岁的白人女性乳腺癌患者的胸腔积液中分离建立的，它保留了多个分化乳腺上皮的特性，能通过胞质雌激素受体加工雌二醇并能形成隆突结构，MCF-7细胞表达WNT7B癌基因，而TNF-α则可以抑制MCF-7细胞的生长，抗雌激素处理能调节细胞胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBP）的分泌。
方法 七氟烷预处理后用western blot方法检测各组细胞凋亡侵袭转移相关因子的表达情况以及相关信号通路的活性（PI3K/AKT 、TGFβ、HIF、VEGF、p35/p25），确定七氟烷对乳腺癌细胞的影响；七氟烷处理MCF-7细胞后，通过划痕实验和侵袭实验，名学七氟烷对乳腺癌细胞生物学活性的影响。
2.结果
a)七氟烷处理乳腺癌细胞MCF-7后，通过western blot在蛋白水平检测细胞转移相关目标蛋白E-cadherin、N-cadherin的表达水平，实验结果显示暴露在七氟烷下的乳腺癌细胞E-cadherin降低、N-cadherin升高；
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3.讨论
早在30年前就有研究指出，如一氧化氮、氟烷等全身性麻醉药物可以提高肺癌和黑色素瘤患者术后转移的发生率，并且转移易发生在并不常见的部位[1]。近年来，越来越多的研究已经发现吸入性麻药七氟烷通过期其药理学活性影响乏氧诱导因子（hypoxia-inducible factor ，HIF）、VEGF等信号通路，进一步导致肿瘤细胞发生表型变化。HIF转录因子家族参与了众多与肿瘤恶性行为相关的信号通路，促进了肿瘤细胞的增殖、血管形成、葡萄糖代谢以及细胞侵袭[2]。在许多恶性肿瘤的原发灶和转移灶内都可以检测到HIF-1α和HIF-2α的高表达，并且往往与患者的不良预后存在相关性[3, 4]，甚至还可以增加肿瘤对化疗药物的耐药性和抗放疗性从而大大降低了术后治疗的有效性[5]。Shi, Q. Y等的研究指出七氟烷可激活HIF信号通路从而促进神经胶质瘤细胞的增长[6]，但Lu, Y等在舌鳞状细胞癌中发现在七氟烷的作用下VEGF启动子区域的甲基化水平升高，从而导致VEGF的蛋白表达降低[8]。各执一词的研究结果暂时并不能为七氟烷对肿瘤细胞的真实作用提供可靠证据，但可以肯定的是七氟烷与HIF转录因子家族中存在这相互影响的关系，从而很有可能影响到乳腺癌细胞的生物学行为。本研究初步判定七氟烷能促进乳腺癌细胞的转移和侵袭能力，单实验方法相对单一，选择的乳腺癌细胞系也仅为1个，其具体作用机制仍需要更准确更深入的研究明确。
【参考文献】
1. Shapiro, J., et al., Anesthetic drugs accelerate the progression of postoperative metastases of mouse tumors. J Clin Invest, 1981. 68(3): p. 678-85.
2. Semenza, G.L., Targeting HIF-1 for cancer therapy. Nat Rev Cancer, 2003. 3(10): p. 721-32.
3. Talks, K.L., et al., The expression and distribution of the hypoxia-inducible factors HIF-1alpha and HIF-2alpha in normal human tissues, cancers, and tumor-associated macrophages. Am J Pathol, 2000. 157(2): p. 411-21.
4. Semenza, G.L., Defining the role of hypoxia-inducible factor 1 in cancer biology and therapeutics. Oncogene, 2010. 29(5): p. 625-34.
5. Liu, J., et al., HIF-1 and NDRG2 contribute to hypoxia-induced radioresistance of cervical cancer Hela cells. Exp Cell Res, 2010. 316(12): p. 1985-93.
6. Shi, Q.Y., et al., Sevoflurane promotes the expansion of glioma stem cells through activation of hypoxia-inducible factors in vitro. Br J Anaesth, 2015. 114(5): p. 825-30.
7. Sun, X., et al., Preconditioning of mesenchymal stem cells by sevoflurane to improve their therapeutic potential. PLoS One, 2014. 9(3): p. e90667.
基金项目：天津医科大学肿瘤医院院级科研种子基金（1505）