【摘要】目的：分析某中心2019年1月～6月仿制药生物等效性试验中，受试者筛选失败的原因，并针对原因探讨提高筛选成功率的对策。方法：分析某中心仿制药生物等效性试验的1456例健康受试者筛选过程，对筛选失败的原因进行归纳总结。针对原因和影响因素，制定对策提高筛选成功率。结果：与受试者筛选失败有关的因素包括身份鉴定、既往史、体格检查、身高体重测量、生命体征测量、实验室检查和依从性等，其中实验室检查不合格，占34.40%；生命体征测量不合格，占14.15%；既往史询问和身高体重测量也各占11.23%和9.40%。结论：实验室检查不合格、生命体征测量不合格、既往史不合格、身高体重不合格是受试者筛选失败的主要原因。可从规范受试者来源、加强教育、数据库查重，强化单独知情同意过程，制定科学的正常值参考范围等方面提高受试者的筛选成功率。
关键词：生物等效性试验；健康受试者；筛选；对策
Analysis of the reasons for the failure of screening healthy subjects in the bioequivalence test and the Countermeasures
Su Jianfen[1]，Guo Lining[1][2]，Tan Yuying[1]，Xu Zuoheng[1]，Yang Hui[1]，Zhang Wenjie[1]
[1] Central Hospital of Panyu District. Guangdong, Guangzhou 511400
[2] Jinan University. Guangdong, Guangzhou 511486
[Abstract]Objective: To analyze the reasons for the failure of screening in the process of bioequivalence test of generic drugs in a center , and to explore and formulate countermeasures to improve the success rate of screening. Methods: To analyze the screening process of healthy adult subjects who participated in the bioequivalence test of generic drugs in a center , summarize the reasons of screening failure, and explore the possible influencing factors. In view of the causes and influencing factors, practical countermeasures and measures are formulated to improve the success rate of screening. Result:The factors that may be related to the failure of screening include identification, previous history inquiry, physical examination, height and weight measurement, vital signs measurement, laboratory examination and compliance. The laboratory examination is unqualified, accounting for 34.40% of the total screening population; The vital signs measurement is unqualified, accounting for 14.15% of the total screening population; The previous history inquiry and height weight measurement also accounted for 11.230% and9.40% respectively. Conclusion: The main reasons for failure of subjects screening are that the laboratory examination unqualified, the vital signs measurement unqualified, the previous history inquiry and height weight measurement u unqualified. The success rate of screening can be improved by standardizing the source of subjects, strengthening the education before screening, making use of the commercialized online database of subjects, strengthening the process of individual informed consent, formulating the scientific and reasonable reference range of normal values.
[Keywords] Bioequivalence test; Healthy subjects; Screening; Countermeasures
生物等效性试验(bioequivalence trial, BE试验)[1]是用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验，试验对象为健康受试者。
受试者筛选成功率关系到项目进度，也影响到试验结论的科学性。结合某中心开展的生物等效性试验，作者分析了受试者筛选情况，并对筛选失败原因进行了归纳总结，探索并提出提高健康受试者筛选成功率的措施，比较干预措施实施前后受试者筛选合格情况，为后期项目提供参考。
1 方法
1.1资料收集
收集2019年1月至6月某药物I期临床研究中心仿制药生物等效性试验中参加筛选的受试者信息，记录不合格的原因，并进行分类统计。
1.2 健康受试者的常规入选
年龄18-50周岁，男性体重不低于50kg，女性不低于 45kg，体重指数(BMI)在18.5-26.0kg/m2；无任何慢性或严重疾病史，或3个月内的手术史；生命体征、体格检查、心电图正常或异常无临床意义；试验中保持避孕并在未来6个月内无妊娠计划；能够充分地与研究者沟通，并自愿签署书面的知情同意书。
1.3 健康受试者的常规排除标准
体格检查、实验室检查，研究者判断异常有临床意义者；哺乳期女性或女性妊娠试验结果呈阳性者；服用试验药物前 3 个月内献血者或大量失血者(>400mL)；服用试验药物前3个月内参加过其他的药物临床试验；试验前3个月至首次服药前48小时每日吸烟量大于5支者；首次服药前48小时内吸食过烟草或使用过任何类型的烟草产品者；酒精呼气测试呈阳性者；服用试验用药品前14天内服用过任何处方药、非处方药以及任何功能性维生素或中草药产品者(避孕药除外)；有药物滥用史者；有药物或食物过敏史者；研究者认为有不适合参加试验的其他因素。
2 结果
对某中心生物等效性试验受试者筛选失败原因进行分析，结果如下。2019年1月至6月期间，该中心共招募了1456名受试者进行筛选，入组424人，筛选不合格者1032人，筛选成功率为29.12%。1032名受试者健康筛选处置概况见表1。其中实验室检查异常项目见表2。
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表2 实验室检查异常项目
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Tab 2 Abnormal items in laboratory examination
3 结论
与受试者筛选失败有关的因素包括身份鉴定、既往史、体格检查、身高体重测量、生命体征测量、实验室检查和依从性等，其中实验室检查不合格，占34.40%；生命体征测量不合格，占14.15%；既往史询问和身高体重测量也各占11.23%和9.40%。实验室检查不合格、生命体征测量不合格、既往史不合格、身高体重不合格是受试者筛选失败的主要原因。
4 讨论
药物临床试验中受试者筛选是决定试验进度的一个关键步骤，对上述统计所得仿制药生物等效性试验受试者筛选失败的因素，该中心提出并落实干预措施如下：
4.1 规范受试者来源
该中心采取规范受试者来源，减少“职业”受试者参与试验，重点招募大学生作为受试者的措施，并制作受试者招募通知，主要写明试验目的、试验方法、伦理委员会的批件、入选和排除标准、参加试验的联系方式和时间安排等，文字通俗易懂，便于受试者理解试验的过程及自身的权利和义务。
4.2 加强筛选前教育和生活管理
在进行志愿者招募时，该中心的招募专员提前进行电话沟通，询问志愿者基本信息及健康状况，并详细说明药物试验的目的及过程，注意事项等。提醒受试者在筛选体检前2周内禁止吸烟，禁止饮用饮茶、 果汁、碳酸类饮料及含乙醇和咖啡因的饮品。招募专员在体检前要对受试者加强教育和生活管理，提醒受试者避免高强度的体力运动、情绪紧张、作息不规律等，较大程度上减少因近期饮食和作息不规律对某些实验室指标，如尿酸（UA）、甘油三酯（TG）、门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、直接胆红素（DB）、碱性磷酸酶（ALP）、尿素氮（BUN）、肌酸激酶（CK）等的影响。
4.3 利用网络化商业化的受试者数据库查重
引进查重数据库，通过身份证、和人脸识别等措施识别受试者身份，避免不合格受试者再次参加筛选，对受试者实行动态监控，有利于提高受试者素质，提高入组效率，有效保护受试者安全，提高试验的科学性。
4.4 开展受试者体检筛选前培训
在受试者参加体检筛选前，采取多种方式进行依从性教育，结合生动的动画或视频，介绍临床试验，普及药物临床试验常识，让受试者充分了解试验的意义，让受试者知晓该项试验已经国家药监部门审批、申办者和研究者谨慎制定方案，层层论证后才开展，有利于消除受试者顾虑，提高受试者依从性。
4.5 强化单独知情同意过程
保证知情同意在独立的房间进行，研究者向受试者讲解试验药物的详细情况和试验的具体操作，并告知受试者所拥有的权益、获益及试验过程中的注意事项，研究者耐心细致地解答受试者的疑问，以增加其参加临床试验的信心，提高依从性。
4.6 制定科学合理的正常值参考范围
制定科学合理的异常有临床意义的判定标准，发现实验室检查结果轻微异常的，研究医生结合受试者近期生活状况，以及采样送样是否符合标准，在排除以上客观因素后，再综合考虑该实验室异常值是异常无临床意义（non-clinical significance, NCS）还是异常有临床意义（clinical significance, CS）。实验室正常值有其局限性所在，研究者制定科学合理的异常有临床意义的判定标准十分必要。
药物临床试验中受试者筛选是决定试验进度的一个关键步骤，本文对仿制药生物等效性试验受试者筛选失败的因素进行了分析，获知临床试验中受试者筛选失败不能入组的原因，探讨提高受试者筛选成功率的对策，有助于制订受试者招募策略，是临床试验组织和实施过程中需要关注的重要内容。
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基金项目：广州市民生科技攻关计划项目 (编号：201803010036)
项目名称：仿制药质量和疗效一致性评价平台建设研究
广州市民生科技攻关计划项目 (编号：201903010016)
项目名称：仿制药人体生物等效性试验质量管理体系构建研究
作者简介：苏健芬，女，1985年7月出生，研究生学历，民族：汉族；籍贯：广东番禺；职称：副主任药师；研究方向：主要从事药物临床试验研究； ；科室：药学部；
通讯作者：张文洁,1970年3月出生，女，汉，研究生学历，职称：主任医师职务：硕士生导师，邮箱：845874439@qq.com。