【摘要】 目的：观察贝伐珠单抗用于治疗非小细胞癌（NSCLC）的临床效果及治疗后肿瘤标志物的变化。方法：选择2018年8月-2019年8月笔者所在医院肿瘤科、呼吸内科收治的NSCLC患者60例，随机分为观察组和对照组，各30例，对照组予以培美曲塞、顺铂化疗，疗程为3个化疗周期，每个化疗周期为21 d;观察组在对照组化疗方案基础上加用贝伐珠单抗，疗程相同。比较两组血管内皮生长因子（VEGF）、癌胚抗原（CEA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平，生活质量评分，不良反应发生情况。结果：治疗后，观察组患者VEGF、CEA、NSE水平均较对照组低，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后观察组患者生活质量评分在疼痛、食欲、呼吸困难、疲劳方面均优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组不良反应发生率为10.0%，对照组不良反应发生率为26.7%，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。结论：贝伐珠单抗治疗NSCLC可使患者肿瘤指标下降，疗效确切且不增加患者化疗毒副作用，应作为新一代抗血管肿瘤药物作为一线应用，以为患者带来更大获益。
【关键词】 贝伐珠单抗; 非小细胞癌; 肿瘤标志物; 抗血管生成
[Abstract] Objective: To observe the clinical effect of bevacizumab in the treatment of non-small cell carcinoma (NSCLC) and the changes of tumor markers after treatment. Methods: from August 2018 to August 2019, 60 NSCLC patients in the oncology department and Respiratory Department of our hospital were randomly divided into the observation group and the control group, 30 cases in each group. The control group was treated with pemetrexed and cisplatin for three chemotherapy cycles, each chemotherapy cycle for 21 days; the observation group was treated with bevacizumab on the basis of the control group chemotherapy scheme, with the same treatment course. The levels of VEGF, CEA, NSE, quality of life and adverse reactions were compared between the two groups. Results: after treatment, the levels of VEGF, CEA and NSE in the observation group were lower than those in the control group (P < 0.05). After treatment, the quality of life score of the observation group was better than that of the control group in pain, appetite, dyspnea and fatigue (P < 0.05). The incidence of adverse reactions was 10.0% in the observation group and 26.7% in the control group. Conclusion: Bevacizumab can reduce the tumor index of NSCLC patients, and the curative effect is exact without increasing the side effects of chemotherapy. It should be used as a new generation of anti-vascular tumor drugs as a first-line application, so as to bring greater benefits to the patients.
[Key words] bevacizumab; non-small cell carcinoma; tumor marker; antiangiogenesis
非小细胞癌（NSCLC）发病率高且呈逐年上升趋势。常规的化疗方案以顺铂、紫杉醇、培美曲塞等药物为主，其疗效并不令人满意，同时存在一定的毒副作用[1]。抗血管生成药物是近年新生的一种抗癌药物，可抑制血管生长，用于静脉滴注或胸腔内注入化疗[2]。本研究拟在常规化疗方案基础上加用抗血管生成药物贝伐珠单抗治疗，观察其对NSCLC的疗效、不良反应及对肿瘤标志物等指标的影响，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2018年8月-2019年8月笔者所在医院肿瘤科、呼吸内科收治的NSCLC患者60例。所有患者均经支气管镜、胸腔镜或经皮肺穿刺活检取得病理标本确诊为NSCLC。纳入标准：（1）经病理学诊断符合NSCLC诊断标准;（2）生活质量评分（Karnofsky评分）>50分，且预计生存时间>3个月[3];（3）血常规、肝肾功能、心电图、肺通气功能检查等无严重异常，未合并心、肺、肾、血液系统等重大疾患，符合化疗常规标准;（4）入选前未曾进行过化疗，愿意坚持完成全部疗程的治疗患者。排除标准：（1）合并有其他部位肿瘤;（2）正在进行其他药物治疗并有可能影响化疗药物疗效;（3）中途自动退出患者;（4）精神病患者。按随机原则分为观察组30例和对照组30例。观察组中男18例，女12例;其中鳞癌16例，腺癌12例，大细胞癌2例;平均年龄（66.3±11.9）岁。对照组中男17例，女13例;其中鳞癌17例，腺癌11例，大细胞癌2例;平均年龄（68.1±12.2）岁。两组患者性别、年龄、癌症类别、并发症、吸烟史、家族史等一般资料比较，差别均无统计学意义（P>0.05），有可比性。本研究经笔者所在医院医学伦理会研究讨论批准开展，符合医学伦理研究标准。
1.2 方法
疗程为3个化疗周期，每个化疗周期为21 d。对照组给予静脉注射培美曲塞联合顺铂化疗，培美曲塞（山西振东泰盛制药有限公司生产，批准文号：国药准字H20080249）每天用药剂量为500 mg/m2，顺铂（江苏豪森药业股份有限公司生產，国药准字H20040813）每天用药剂量为75 mg/m2，治疗时间为3 d。观察组在原对照组化疗方案基础上加用贝伐珠单抗治疗，贝伐珠单抗（生产企业：Roche Diagnostics GmbH公司，注册证号：S20170035，剂型：100 mg/4 ml），每天用药剂量为7.5 mg/kg，首次静脉滴注时间>90 min，治疗时间为3 d。以上用药3 d为1个疗程，下次应用相同药物治疗时间为间隔21 d，如此循环治疗3个周期。
1.3 观察指标及评价标准
1.3.1 肿瘤标志物观察 分别于治疗前及治疗3个化疗周期后检测患者的VEGF、CEA及NSE水平，比较治疗后改善状况。
1.3.2 生活质量评分 用EORTC QLQ-C30生活质量评价标准进行评分，评价内容包括：情绪，认知，疼痛，食欲下降，呼吸困难，疲劳[4]。得分越高，生活质量越差。
1.3.3 不良反应发生情况 分别统计患者的发热、呕吐、胸痛、骨髓抑制例数，统计不良反应发生率。
1.4 统计学处理
本研究数据采用SPSS 20.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者治疗前后VEGF、CEA和NSE水平比较
观察组治疗后VEGF、CEA分别为（96.4±18.8）ng/ml和（14.2±3.5）ng/ml，较对照组的（176.4±33.3）、（24.2±6.4）ng/ml更低，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组治疗后NSE为（46.0±7.8）ng/ml，低于对照组的（68.0±9.1）ng/ml，差异有统计学意义（P<0.05）。
2.2 两组患者EORTC QLQ-C30生活质量评分比较
治疗后，观察组患者EORTC QLQ-C30生活质量评分在疼痛、食欲、呼吸困难、疲劳方面均优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。
2.3 两组患者不良反应发生率比较
观察组共发生发热1例，呕吐1例，胸痛1例，骨髓抑制0例，不良反应发生率为10.0%;对照组发热3例，呕吐2例，胸痛2例，骨髓抑制1例，不良反应发生率为26.7%;观察组不良反应发生率明显低于对照组，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。
3 讨论
NSCLC的治疗方案在肿瘤化疗的发展中进展缓慢，其化疗药物虽然可根据个体化进行局部调整，但收效甚微。而VEGF又是在NSCLC肿瘤生长和侵袭全过程中最主导的细胞因子[5-7]。靶向药物的诞生让NSCLC治疗又燃起了希望。贝伐珠单抗是其中一种新生的抗肿瘤药物，目前已成为NSCLC中广泛应用的抗VEGF靶向药物[8]，并被证实为首个可延长晚期NSCLC生存期的血管生成抑制药[9]。除了应用于肺部肿瘤，还广泛应用于结肠癌、卵巢癌等肿瘤的治疗[10]。
NSCLC的肿瘤生长必须依靠血管生成为实现，其生成、侵犯、转移是一种受多种方式及多种因子调控的过程[11]。其中包括成纤维细胞因子，VEGF及其受体VEGFR等。而其主因，也是研究最多的仍是在NSCLC中高表达的VEGF及VEGFR。其代表药贝伐珠单抗则是热点之一[12]。
在NSCLC的治疗中主要通过与VEGF受体结合，减少肿瘤新生血管的生成及减少胸腔积液的滲出[13]。VEGFA在肿瘤血管上的结合位点有2个，分别为VEGFR1和VEGFR2。而VEGFR2在介导血管的生成，内皮细胞增殖及其通透性。VEGFA与VEGFR2结合后导致一系列下游通路的激活[14]。贝伐珠单抗则可以阻断其结合而发挥作用。
本研究显示，用药后VEGF、CEA和NSE的水平均有下降，且观察组低于对照组，观察组患者的生活质量评分在疼痛、食欲、呼吸困难、疲劳方面均优于对照组。归因于贝伐珠单抗的抗血管作用。甚至在化疗过程中的一些不良反应均可以减轻。因此，贝伐珠单抗在NSCLC中的应用是安全有效的，是一种全新的治疗方法。
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