【摘要】本文从CXCR家族中研究较为成熟的CXCR2及其配体结构出发，总结了其对乳腺癌细胞生长增值转移等多方面的研究进展，对其在乳腺癌治疗的前景进行了展望。
【关键词】乳腺癌 CXCR2 趋化因子
【中图分类号】R737.9
趋化因子是介导免疫细胞定向移动的活性肽，主要是CXC类。CXC趋化因子受体（CXCR）属最重要的趋化因子受体超家族，共有20个亚型，广泛分布于多种正常细胞，亦在肿瘤细胞高表达，是近来研究肿瘤微环境的热点。本文对其中研究较为成熟的CXCR2在乳腺癌中的进展做一综述。
1.CXCR2及其配体
CXCR2基因定位于2q34-35，配体包括CXCL1、2、3、5-8等。两者结合后，可通过MAPK/p38、PLC/PKC、STAT3、PI3K/Akt等途径调控细胞因子和其他趋化因子的表达，影响乳腺癌细胞的新陈代谢和增殖凋亡。
2.CXCR2与乳腺癌
2.1CXCR2与乳腺癌肿瘤干细胞
乳腺癌肿瘤干细胞（breast cancer stem cells，BCSCs）是促进乳腺癌转移及耐药的原因之一。Singh等发现，通过新型SRC和EGFR / HER2依赖性途径介导CXCL8-CXCR2轴信号转导，使用CXCR1 / 2抑制剂结合HER2靶向治疗，可降低BCSCs活性，提高患者生存率[1]。CXCR2抑制剂使细胞聚集受限，瘤体大小得到控制，并增强了靶向治疗的有效性[2]。CXCR2通过黏附斑激酶途径由CXCL6招募骨髓间充质干细胞（bone marrowderived mesenchymal stem cells，MSCs）并将MSCs与BCSCs共定位于肿瘤微环境，在CXCL8等的作用下分泌细胞因子以促进瘤体生长并通过CXCL1维持BCSCs干性[3]。若抑制CXCR2或下游产物或联合CXCR1抑制剂则BCSCs抑制，化疗药物疗效增加[4]。
2.2CXCR2与乳腺癌细胞生长增值
CXCR2可促进乳腺癌细胞自分泌/旁分泌生长，敲低CXCR2则生长和增值均受抑制。基因多态性分析表明，纯合CXCR2与CXCL8等位基因使乳腺癌风险显着增加，提示CXCL8-CXCR2轴高表达是乳腺癌的危险因素[5]。CXCL8过表达程度与肿瘤分期正相关，可见CXCR2促癌细胞生长，但其是否促增值存在争议：CXCL8-CXCR2可增强体外试验增殖能力，抑制CXCR2诱导细胞凋亡；过表达CXCR2导致细胞早衰，沉默CXCR2延长细胞传代[6]。此种矛盾可能是CXCR2在正常及肿瘤组织中表达及作用不同所致。
2.3CXCR2与乳腺癌血管生成和迁移
CXCR2主要通过CXCL1和CXCL8促乳腺癌血管生成，尤其是CXCL8-CXCR2轴途径[7]。通过结合CXCR2、反式激活VEGFR2、上调EGFR等方式，激活MAPK/ERK、PI3K/Akt、NFκB转导通路，介导内皮迁移和血管生成，在此过程中，ERα失活、凝血酶对CXCL1的诱导、内质网应激以及整合素β3调节均参与了血管生成[9]。而乳腺癌相关成骨细胞来源的CXCL5可诱导上皮间质转化（epithelial mesenchymal transition，EMT）加速迁移侵袭[8]。
使用中和抗体或小分子拮抗剂（SB265610）能减少MSCs表达的CXCL1和CXCL5，抑制乳腺癌Py MT细胞迁移[6]。对CXCL1进行shRNA敲除或沉默CXCR2，则由TGFα、IL1诱导的血管生成、EMT和迁移明显减少[9]。
2.4CXCR2与乳腺癌转移及耐药
COX2介导的CXCL8可加速破骨细胞形成，促进与CXCL8水平正相关的骨转移，这一过程通过ρGTP酶、PI3K/Akt和PLC/PKC途径调控肌动蛋白加速细胞迁移，并以STAT3磷酸化方式上调CXCL8表达来实现[8]。TNFα激活的MSCs还可以招募中性粒细胞，后者通过基质金属蛋白酶等来加速转移。放化疗未杀死的肿瘤细胞高表达CXCL1、3、5-8，CXCL6/8抑制剂使化疗敏感性增加，CXCL2/8则抑制肿瘤生长，增加化疗药的细胞毒作用，AKT/PED、NFκB等途径参与耐药[3-10]。
3.总结与展望
CXCR2广泛参与乳腺癌细胞生长增值、侵袭迁移、血管生成、耐药等多过程。CXCR2与慢性昼夜节律紊乱（CRD）引发的MMTV:PyMT小鼠肿瘤进展有关，改变肿瘤微环境使免疫抑制。可以预见，包括CXCR2及其配体在内的多位点有望成为乳腺癌治疗的新兴靶标，为优化乳腺癌治疗策略提供希望。
参考文献
1.Stone MJ. Mechanisms of Regulation of the ChemokineReceptor Network. Int J Mol Sci. 2017;18(2):342
2.Lazennec G. Chemokines and chemokine receptors: new insights into cancerrelated inflammation. Trends Mol Med. 2010;16(3):133144
3.Sarvaiya PJ. Chemokines in tumor progression and metastasis. Oncotarget. 2013;4(12):21712185
4.Sharma B. Induction of CXCR2 ligands, stem celllike phenotype, and metastasis in chemotherapyresistant breast cancer cells. Cancer Lett. 2016;372(2):192200
5.Harrison H. Regulation of breast cancer stem cell activity by signaling through the Notch4 receptor. Cancer Res. 2010;70(2):709718
6.Pease NA. DEK Expression in Breast Cancer Cells Leads to the Alternative Activation of Tumor Associated Macrophages. Cancers (Basel). 2020;12(7):E1936
7.Wang P. Ginsenoside panaxatriol reverses TNBC paclitaxel resistance by inhibiting the IRAK1/NFκB and ERK pathways. PeerJ. 2020;8:e9281
8.OliveiraFerrer. Mechanisms of TumorLymphatic Interactions in Invasive Breast and Prostate Carcinoma. Int J Mol Sci. 2020;21(2):602