当今社会竞争日益白热化,自然灾害及传染病包括新冠状病毒肺炎、鼠疫等全球性社会问题日渐增多,严重影响人类的身心健康。大量的流行病学资料和实验研究表明:应激与消化性溃疡、心血管疾病、肿瘤及牙周病等[1]多种疾病的发生密切相关。因此,本文对应激与血管疾病的最新研究进展进行综述。
1、免疫、炎症与应激性心血管疾病
传统观点认为慢性应激所致自主神经系统的激活与氧化应激反应的产生,使活性氧簇生成过量,一氧化氮清除增加,从而引起血管内皮细胞受损[2]及血管内皮细胞老化。然而,最近研究则认为慢性应激通过激活免疫系统,引起炎症反应,从而导致血管内皮细胞损伤并促进动脉粥样硬化的发生 [3,4]。流行病学调查结果显示,长期社会心理压力负荷下的女性患者单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1,MCP-1)水平显著增高,表明长期暴露于压力下的人群处于轻度炎症状态。Heidt等报道:与非值夜班组医生相比较,重症监护科(值夜班)医生不仅自觉应激指数显著增高,且外周血粒细胞数也明显增多[5]。最新研究发现,慢性应激不仅促进动脉粥样硬化斑块的增大,同时使其内巨噬细胞浸润、弹性纤维破坏,并抑制新生血管形成、减少斑块内胶原纤维的含量[2,6]。与此同时,体内toll样受体2和4、CXC趋化因子受体-4 (CXCchemokine recep tor 4,CXCR-4)、组织蛋白酶S(Cathepsin S,CatS)和K(Cathepsin K,CatK)、骨桥蛋白、过氧化物酶体增殖物激活受体-α(Peroxisome proliferator activated receptor-α, PPAR-α)、p16INK4A、gp91phox等mRNA和/或蛋白的表达增加[2]。在动物实验中发现,慢性应激条件下骨髓造血干细胞增殖功能亢进,使外周血中单核细胞、中性粒细胞数及动脉粥样斑块内炎症巨噬细胞数明显增多,这也证实了慢性应激促进动脉粥样斑块的形成和发展的分子机制[5]。Zhu等研究进一步证实了慢性应激可促进Lin--Sca-1+c-Kit+150+CD48-骨髓造血干细胞增殖,使外周血单核细胞、淋巴细胞水平明显增高,阐明了慢性应激通过动员骨髓祖细胞导致炎症反应的发生 [7]。此外,慢性应激性睡眠障碍通过降低下丘脑神经激素-下视丘分泌素(Hypocretin)的分泌诱发造血干细胞增殖及释放,引起炎症反应和免疫反应亢进,从而促进动脉粥样斑块形成及其不稳定性增加[3]。与正常睡眠的动物进行比较,睡眠碎片化的小鼠动脉粥样硬化程度更严重,同时骨髓中白细胞的增加,以及血液中单核细胞和中性粒细胞两种类型白细胞的数量的增加[8]。现有研究证实急性应激可通过激活肥大细胞,从而在体内诱发斑块内出血的发生,明确急性应激是动脉粥样硬化斑块不稳定的危险因素[9]。有报道称,慢性束缚应激引起脂肪组织的炎症反应,使小鼠血中二肽基肽酶-4(Dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)增高,并诱发胰岛素抵抗和血栓前状态[10]的发生。DPP-4是一种膜结合型细胞表面外肽酶,又称T细胞表面抗原CD26 。在病理生理条件下通过降解大量生物活性物质,如生长因子、胰高血糖素样肽-1 (Glucagon-like peptide-1, GLP-1)等发挥其重要功能[11]。DPP-4表达于淋巴细胞、单核/巨噬细胞等细胞的细胞膜上,是T细胞分化和激活的标志性物质,同时参与调节炎症反应和免疫反应 [11]及代谢紊乱、炎症等病理状态。临床证据显示,无论是否合并糖尿病,血浆中DPP-4活性的增加均与心血管疾病(如血管老化,动脉粥样硬化,血栓事件)的发生密切相关[12-14]。近5年,DPP-4在细胞内信号调控方面的相关研究取得了新的突破。动物实验研究表明,DPP-4/GLP-1通路参与血小板活化和微血管血栓的形成,提示活化的DPP-4可能调节动物及人慢性应激相关血栓前状态。越来越多的数据表明,细胞免疫反应中免疫信号分子(细胞因子)的释放,可能会影响许多由应激源和炎症因子引起的神经化学变化。这表明免疫系统、内分泌系统、自主神经和中枢神经系统(Central nervous system,CNS)之间存在联系,从而共同参与各种疾病病理过程。
2、应激性心血管疾病的治疗
研究发现[15],DPP-4抑制剂能减少血管、心脏、血液中活性氧簇的生成,抑制主动脉内皮细胞中血管细胞黏附分子-1(Vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)及环氧化酶-1(Cyclooxygenase-1,COX-1)等基因表达,并减少主动脉内膜炎性反应细胞的黏附及浸润,从而改善内皮细胞功能。Sato等 [16]研究表明,DPP-4抑制剂促进内皮细胞释放一氧化氮,降低血管/肌肉的氧化应激反应、提高内皮型一氧化氮合酶(Endothelial Nitric oxide synthases , eNOS)活性并改善胰岛素抵抗,提示DPP-4抑制剂发挥非 GLP-1依赖性抗动脉粥样硬化作用。研究表明,应用DPP-4抑制剂或其基因敲除,可以逆转应激相关动脉粥样硬化的发生及发展,但在应用APN中和抗体后,DPP-4抑制剂的这种抗应激相关动脉粥样硬化的作用被消除[2]。这些结果揭示了在慢性应激条件下,DPP-4抑制剂能够在应激相关动脉粥样硬化及血管老化的发生、发展中发挥有益作用[14]。最近的一项实验研究表明,药理学干预DPP-4可改善内毒素血症小鼠的硝化氧化应激和血小板活化及微血管血栓形成,提示DPP-4的激活可调节动物肺动脉血栓前状态的形成 [17]。DPP-4可通过Adrb3/ cxcl12依赖的GLP-1/GLP-1R介导的机制调控慢性应激诱导的骨髓造血干细胞(Bone marrow hematopoietic stem cells,BMHSC)活化和炎症细胞的产生,提示DPP-4抑制或GLP-1R刺激可能在炎症疾病的治疗中成为重要的治疗靶点[18],尤其是对应激诱导的糖尿病患者心血管并发症有较好的治疗作用。在载脂蛋白e - / -小鼠中,DPP-4抑制介导的益处可能至少部分归因于炎症的减轻、氧化应激和蛋白水解的抑制[19],而这些与GLP -1介导的应激状态下脂联素(Adiponectin,APN)的产生有关。在慢性应激状态下,艾塞那肽可改善载脂蛋白缺乏小鼠由饮食诱导的血管老化和动脉粥样硬化斑块的生长[20] ,并减少S-T段抬高型心肌梗死患者的缺血再灌注损伤。艾塞那肽介导血管保护作用的部分原因是其降低了慢性应激状态下ApoE /小鼠脂联素(Adiponectin,APN)的生成与斑块氧化应激、炎症和蛋白水解。
许多临床试验表明,血管紧张素II受体阻滞剂能改善高血压患者的葡萄糖代谢,从而延缓糖尿病的发生[21]。缬沙坦通过干预缺血再灌注损伤引起的细胞炎症和凋亡,改善心肌缺血再灌注损伤[22]。研究表明,厄贝沙坦以剂量依赖的方式减少了慢性应激诱导的单核细胞在白色脂肪组织中的聚积[23]。此外,厄贝沙坦还通过抑制脂肪和血液中血管紧张素及炎性细胞因子的产生,逆转应激诱导的APN的表达。研究表明,厄贝沙坦通过减少单核细胞的积累和肿瘤坏死因子-α的生成,抑制应激性脂肪溶解与脂肪组织炎症之间的恶性循环,从而参与肥胖诱导的胰岛素抵抗[32]。
抗抑郁药物和心理治疗(如缓解压力和控制愤怒的治疗、肌肉放松治疗等)可通过改善免疫功能,从而降低动脉粥样硬化斑块的免疫及炎症反应,改善冠心病患者的病情。抑郁症状在青年发生急性心肌梗死的患者中普遍存在,对这些患者进行抗抑郁症治疗有利于急性心肌梗死患者冠脉血流的恢复,并改善其预后[24]。
心脏康复(cardiac rehabilitation, CR)是美国心脏协会和美国心脏病学院为冠心病患者推荐的一级课程,强调以运动为基础的训练。它是在降低缺血性心脏病患者心血管疾病死亡率的同时,提高与健康相关的生活质量的一种具有成本效益的方法。不良的健康行为,如运动的缺乏、吸烟、不健康的饮食习惯及不遵医嘱服药等,已被证明具有增加心血管疾病风险的作用。CR的目标是通过不良的健康行为的改善来减少心血管事件的发生,尤其是对于处在慢性长期应激状态(精神健康障碍)的患者可能会从这项服务中获益良多[25]。
展望
在日后对心血管疾病的研究中,明确应激源与下丘脑-垂体-肾上腺轴、交感神经系统及免疫系统之间神经信号通路的关系及机制,对各种疾病的诊断和防治具有重要意义。深入研究免疫与炎症的调节及内分泌系统与免疫系统之间的联系,将会为今后应激相关临床疾病的研究提供重要的实验依据。
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基金项目:国家自然科学基金(81560240, 81770485)
通讯地址:133000 吉林省延吉市,延边大学附属医院 麻醉科 0433-2660157
作者简介:金香兰,1983年生,朝鲜族,主治医师,博士研究生 主要研究方向:心血管疾病患者的麻醉 联系电话:15526773000 邮箱:13844359292@163.com
通讯作者简介:南勇善,1971年生,朝鲜族 主任医师 医学博士 研究方向:区域麻醉及老年创伤患者的麻醉 联系电话: 15526770526邮箱: 15526770526@163.com