吴兴焕 陈俊彦
广东省农垦中心医院 广东湛江 524000
摘要：目的：探索洛铂联合表柔比星、卡培他滨一线治疗转移性胃癌的临床效果。方法：对2例转移性胃癌患者分别采用洛铂联合表柔比星、卡培他滨治疗和奥沙利铂联合表柔比星、卡培他滨进行治疗，观察两组病例的临床疗效、毒副反应、无进展生存期、总生存期。结果：本研究中观察组的临床疗效、无进展生存期和总生存期均优于对照组，且毒副作用无明显差异。结论：洛铂联合表柔比星、卡培他滨一线治疗转移性胃癌的临床疗效较好，无进展生存期和总生存期有延长的趋势，但有待多中心大样本的研究进一步证实。
关键词：转移性胃癌；洛铂；表柔比星；卡培他滨；奥沙利铂；临床疗效
胃癌起源于胃粘膜上皮的消化道恶性肿瘤。晚期转移性胃癌不能治愈，60%左右患者确诊已经为晚期，胃癌术后转移率达50%[1]。规范化治疗可提高转移性胃癌生存期和生存质量[2]。本研究对2例转移性胃癌患者分别采用洛铂联合表柔比星、卡培他滨治疗和奥沙利铂联合表柔比星、卡培他滨进行治疗；探索洛铂联合表柔比星、卡培他滨一线治疗转移性胃癌的临床疗效。
1.病历摘要
病例1：男性，42岁，因上腹部疼痛半年行胃镜检查，病理诊断为低分化腺癌。2017年02月15日行胃癌根治术。2017-3-4复查上腹部CT平扫+增强：肝实质多发低密度影，最大1.5×1.1cm，考虑转移瘤可能性大。2017-3-9行上腹部MRI平扫+增强检查：肝实质数个异常信号影，最大1.3×1.1cm，考虑为转移瘤。后采用以下药物进行化疗：洛铂30mg/m2/d静滴，第1d；表柔比星50mg/m2/d静滴，第1d；卡培他滨1000mg/m2/d口服，2次/d，第1-14d，3周为1个疗程，连续治疗2个疗程评价疗效。病情部分缓解，出现消化道反应、皮肤色素沉着，骨髓抑制Ⅳ度。化疗2个疗程后复查腹部增强CT发现肝转移瘤较前缩小，肝内未见新发病灶。无进展生存期5.4个月，总生存期18.7个月。
病例2：女性，61岁，上腹部闷痛2年余，胃镜检查提示：胃窦肿物，并幽门狭窄。病理示：胃窦粘膜慢性炎，内见异型腺体，符合粘膜内癌。全腹CT提示：胃窦-幽门部占位，考虑胃癌并胃小弯侧淋巴结转移。肝S7段低密度影，考虑炎性结节，未除转移瘤。于2017-12-06在全麻下行腹腔镜下远端胃癌姑息性切除术+腹腔引流术。术后病理示：（胃）低分化腺癌。2018年1月10日复查全腹部增强CT示：肝内多发低密度灶，均考虑为转移瘤。右中腹部肠系膜及腹膜后多发增大或肿大淋巴结，亦考虑为转移瘤。采用以下药物进行化疗：奥沙利铂100mg/m2/d静滴，第1d；表柔比星50mg/m2/d静滴，第1d；卡培他滨1000mg/m2/d口服，2次/d，第1-14d，3周为1个疗程，连续治疗2个疗程评价疗效。治疗2个疗程后复查腹部增强CT发现肝左外叶转移瘤病灶较前略缩小；肠系膜及腹膜后淋巴结转移瘤较前明显缩小、减少。治疗5个疗程后出现中性粒细胞减少，CT扫描发现肝内转移瘤部分较前增大，肠系膜及腹膜后淋巴结转移瘤较前缩小。疗效评价SD，出现骨髓抑制，毒副反应III级。无进展生存期4.6个月，总生存期15.3个月。
以上两例患者均签署知情同意书，血常规、肝肾功能、心电图和心功能正常，预计生存期3个月以上，KPS评分≥60分。
2.讨论
我国每年死于胃癌患者达26万，占恶性肿瘤20%。I、II期胃癌患者根治手术后5年生存率为30-80%，III期胃癌患者5年生存率为10%，晚期胃癌患者5年生存率为0。大部分胃癌患者确诊时处于晚期无根治性手术的机会。转移性胃癌患者中位生存期仅为6个月，合理的化疗延长中位生存期。以往治疗转移性胃癌的药物包括氟尿嘧啶、阿霉素等[3]。随着抗肿瘤药物的发展，越来越多的药物如洛铂对转移性胃癌的效果较好，且耐受性较好。
转移性胃癌患者手术无法根治，预后差，未经治疗中位生存期不足6个月。
化疗改善转移性胃癌的生存质量、延长生存期，但是目前仍无标准的化疗方法。欧洲癌症研究与治疗组织推荐研究表明顺铂治疗胃癌的疗效较好，但不良反应较重。过去5-氟尿嘧啶是治疗转移性胃癌的联合药物。近年来随着新的化疗药物不断出现，不断出现抗癌活性较好的基础药物。绝大多数胃癌患者经过手术治疗病情会有所进展，临床上二线治疗应用明显增加，二线治疗后患者的生存期延长，许多药物可延长转移性胃癌的中位生存期，但是尚未证明哪个方案有效。
洛铂是顺铂、卡铂之后的新型铂类化疗药物，对动物和人的肿瘤细胞有明确的细胞毒性，抗癌活性与顺铂、卡铂类似，治疗效果高于顺铂、卡铂，对胃癌和食管癌杀伤作用明显，用于顺铂耐药或治疗复发的患者。主要毒副反应为骨髓毒性、胃肠道反应，无肾毒性和神经毒性，安全性较好。晚期胃癌患者食欲不佳、耐受力差，不能完成顺铂、卡铂的化疗。洛铂毒副作用少，为转移性胃癌患者提供较好的选择。研究发现洛铂治疗晚期胃癌肿瘤控制率为75%。表柔比星是蒽环类抗生素抗肿瘤药物，作用于DNA，广泛应用于化疗；但毒副作用较多，如骨髓移植、胃肠道反应、静脉炎、脱发、色素沉着，对心脏毒性存在剂量依赖性。卡培他滨是选择性肿瘤内活化氟尿嘧啶衍生物，是5-氟尿嘧啶的前体，经胸苷磷酸酸化酶转化为5-氟尿嘧啶，保证药物靶向作用于肿瘤组织，使肿瘤内5-氟尿嘧啶的浓度高于正常，增加卡培他滨抗肿瘤活性，降低毒副作用[4]。奥沙利铂是第三代铂类化疗药物，与顺铂无交叉耐药，骨髓移植轻，无肾毒性，消化道反应轻，毒副作用为神经毒性。李光等对腹膜转移胃腺癌患者进行研究，分别采用洛铂和卡被他滨方案、奥沙利铂和卡被他滨方案，发现两组的有效率、并发症发生率和毒副反应发生率比较差异无统计学意义，洛铂和卡被他滨方案3年生存期明显高于奥沙利铂和卡被他滨方案，进一步说明洛铂抗肿瘤谱广泛、毒副反应少，是治疗腹膜胃腺癌的理想药物，临床价值十分重要[5]。
本研究中观察组的临床疗效、无进展生存期和总生存期均优于对照组，且毒副作用无明显差异。说明洛铂联合表柔比星、卡培他滨对转移性胃癌患者的疗效有优于奥沙利铂联合表柔比星、卡培他滨的趋势。本研究观察组经过长期不间断治疗使转移性胃癌患者部分缓解，治疗耐受性较好。因患者对长期的治疗耐受性较好，生活质量大大提高。虽然1例不能很好地说明问题，但是仍提示洛铂、表柔比星和卡培他滨可作为转移性胃癌一线治疗有潜在的应用价值。
值得注意的是，本研究的局限性在于样本量较少，未来需多中心大样本量进行研究进一步探索洛铂、表柔比星和卡培他滨可作为转移性胃癌一线治疗潜在的应用价值。
参考文献
[1]Kim MJ, Kong SY, Nam BH, et al. A randomized phase II study of S-1 versus capecitabine as first-line chemotherapy in elderly metastatic gastric cancer patients with or without poor performance status: clinical and pharmacogenetic results[J]. Pharmacogenet Genomics, 2018, 28(1):23-30.
[2]Li Y F , Nie R C , Wu T , et al. Prognostic Value of the Nutritional Risk Screening 2002 Scale in Metastatic Gastric Cancer: A Large-Scale Cohort Study[J]. Journal of Cancer, 2019, 10(1):112-119.
[3]周昌明, 储黎, 石燕. Pertuzumab联合trastuzumab和化疗一线治疗转移性HER2+胃或胃食管交界癌(JACOB)研究解读[J]. 中国癌症杂志, 2018, 28(11):863-870.
[4]Moehler M , Mahlberg R , Heinemann V , et al. Phase I study of orally administered S-1 in combination with epirubicin and oxaliplatin in patients with advanced solid tumors and chemotherapy-na?ve advanced or metastatic esophagogastric cancer[J]. Gastric Cancer, 2017, 20(2):358-367.
[5]郑来检, 王海鹏. 洛铂治疗胃肠道恶性肿瘤及转移的研究进展[J]. 华夏医学, 2018, 031(004):194-197.