刘佳
成都市温江区妇幼保健院 四川成都 611130
众多广谱抗生素中，头孢唑肟属于一种新型头孢菌素类广谱抗生素，发展至今可将其归属于第三代半合成抗生素，不仅对革兰阳性菌广谱β-内酰胺酶稳定具有良好的作用，且对革兰阴性菌产生的广谱β-内酰胺酶稳定具有良好的作用，比如青霉素酶和头孢菌素酶。与此同时，其具备良好加强的抗菌活性，具体主要指其可以有效的对肠杆菌科细菌起到抗菌活性作用，比如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌等。但是，头孢唑肟对假单胞菌属和不动杆菌的敏感性却较差，比如绿假单胞菌。与此同时，对流感嗜血杆菌和淋病奈瑟菌可发挥良好的抗菌作用效果。临床中再对各类敏感菌导致出现的中、重度感染则可发挥良好的作用效果，但该药的不良反应报道也逐渐增加，且多易出现过敏反应，但也有发生溶血的报道，虽然发生率低[2]。本文就1例大叶性肺炎伴支原体感染患儿使用头孢唑肟引起不良反应进行分析讨论，探讨儿科临床药师的工作切入点。
1. 病例介绍
患儿，女，6岁2月，2017.07.02由于“高烧、持续咳嗽五天”前往医院接受治疗。患儿五天前没有显著诱发原因而出现发热，最高发烧温度为39℃，伴阵发性咳嗽，夜间时有咳醒，2017.06.29至我院门诊，查血常规示WBC 5.37*10^9/L，N% 53%，CRP 10mg/L，予头孢地尼分散片、金振口服液、蓝芩口服液口服一天，无改善，2017.06.30继至我院门诊，予头孢唑肟、维生素C补液两天，无好转，2017.07.01摄胸片示右上肺炎，炎症渗出明显，2017.07.01门诊予头孢唑肟、阿奇霉素、甲泼尼龙琥珀酸钠治疗后，为进一步诊治收入院。
入院查体：T 37.1℃，P 112次/分，R 28次/分，W18kg，BP103/72mmHg。神清，呼吸平。全身皮肤粘膜无黄染，未见瘀点瘀斑，浅表淋巴结未及肿大。无鼻翼扇动，咽喉存在充血，扁桃体存在Ⅰ°肿大，其表面没有出现分泌物。可听清双肺呼吸，且音粗，能够闻及少许细湿罗音。
2. 诊疗经过
患儿入院诊断为大叶性肺炎，入院后完善相关检查，予抗感染、祛痰、抗炎对症治疗，抗感染治疗方案：头孢唑肟0.9g，静脉滴注，一日2次；阿奇霉素0.18 g，静脉滴注，一日1次。7月7日，患儿上午予头孢唑肟补液时突出现烦躁不安，大喊大叫，面色苍白，四肢无力、瘫软等症状，抗人球蛋白试验阳性，支原体抗体lgM阳性，Ret# 0.0110，HB 60g/L，临床考虑头孢唑肟诱发免疫性溶血性贫血，停头孢唑肟，后予激素大剂量冲击，碱化利尿，平衡电解质。7月11日Ret # 0.15，提示骨髓造血功能活跃， 且HB逐渐上升，7月19日HB 达100 g/L，将甲泼尼龙琥珀酸钠调整为泼尼松口服。7月23日，患儿面色可，小便色清 ，准予出院。出院诊断大叶性肺炎、支原体感染、急性溶血性贫血。
3. 讨论分析
3.1 头孢唑肟在儿童抗感染中的应用
根据《诸福棠实用儿科学》[3]，>5-15岁的儿童社区获得性肺炎可能的微生物病原菌有肺炎支原体、肺炎衣原体、肺炎链球菌（最有可能引起肺叶性肺炎，但也可能引起其他形式的病变）。初始经验性治疗可选择β-内酰胺类，常用青霉素类、头孢菌素类抗菌药物，考虑合并有MP或CP肺炎，可以联合使用大环内酯类。该患儿以发热、咳嗽为主要表现，胸片示肺部炎症渗出明显，结合患儿年龄，考虑细菌混合不典型病原体感染可能性大，入院后初始抗感染治疗选用头孢唑肟联合阿奇霉素，能覆盖该患儿年龄段可能的致病菌。头孢唑肟为第三代头孢菌素，说明书推荐儿童常用量为50mg/kg，每6~8小时1次，该患儿体重18kg，头孢唑肟单次剂量0.9g，一日2次，该药为时间依赖性抗生素，根据PK/PD原理及其说明书，建议头孢唑肟用药间隔为q8h。应尽快明确病原菌，结合患儿临床情况，根据病原菌及药敏结果选择适宜的抗感染药物进行针对性的目标治疗。
3.2 头孢唑肟的溶血性贫血不良反应
《头孢唑肟致溶血性贫血的文献分析》[4]指出，药物所致溶血多比较严重。多是由于机体免疫等因素引起红细胞被大量破坏。在临床中，易出现多种临床症状，具体主要指溶血表现，比如发热、腰背酸痛、黄疸、酱油色尿等，若病情较为严重，则可能导致患者在短时间内衰竭或休克死亡。
进行实验室检查后所得结果提示，血清结合珠蛋白水平和游离血红蛋白水平发生了显著变化，其中血清结合珠蛋白降低，而游离血红蛋白升高。在进行尿常规检验后，其检验结果提示，隐血阳性、血清非结合胆红素水平升高，而血红蛋白水平降低。与此同时，溶血性贫血则可能增加红细胞代偿性，继而增加网织红细胞数量。由此可知，因头孢唑肟导致出现的溶血性贫血，则可能是非免疫性蛋白吸附引起。就非免疫性蛋白的吸附机制来说，血浆蛋白在红细胞膜上出现非特异性吸附后破坏了红细胞膜，比如免疫球蛋白、补体、白蛋白、纤维蛋白原等，继而导致产生了溶血的情况。通过实施大量研究后发现，普遍认为药物诱发体外阳性结果或者直接抗人球蛋白试验呈阳性的原因是非免疫吸附，但是非免疫吸附并不属于诱发溶血性贫血的主要原因，在实施研究后获知，顺铂与其他药物红细胞表面的非免疫吸附和溶血性贫血有着密不可分的联系，所以头孢唑肟是导致溶血性贫血的主要原因。
该患儿7月2日入院查血常规示WBC 5.76*10^9/L，HB 136g/L。7月6日晚出现血尿。7月7日血常规示WBC 22.18*10^9/L，RBC 2.06*10^12/L，HB 60g/L，PLT 353*10^9/L，停头孢唑肟，予甲泼尼龙琥珀酸钠大剂量冲击，碱化利尿，平衡电解质。7月13日，血常规示WBC 14.44*10^9/L，RBC 2.17*10^12/L，HB 74g/L，PLT 376*10^9/L。7月20日，血常规示WBC 6.39*10^9/L，RBC 3.03*10^12/L，HB 104g/L，PLT 300*10^9/L，改用醋酸泼尼松口服。患儿一般状况可，予7月23日带药出院。
3.3直接Coombs试验可能带来的误导
《美国头孢菌素类抗生素说明书中关于药物干扰检验内容的分析》[5]指出，通过搜索获知，通常情况下，Coombs实验结果表现为假阳性的原因和头孢菌素类抗生素的应用存在紧密联系，但是在药物说明说中对其并未给予应有且详细的说明。与此同时，应用头孢菌素类药物的情况下，则可能导致出现免疫性溶血，而代谢产物或药物则有很大的可能性与红细胞膜产生反应而结合，继而易导致出现新抗原，最终则导致产生了免疫性溶血。与此同时，若红细胞膜上的抗原与相应的抗体被头孢菌素类药物附着，则可获得免疫复合物，并在补体的辅助作用下非特异性地吸附于红细胞膜，继而诱发出现免疫性溶血，最终导致Coombs试验结果呈现为阳性，但是未出现溶血。通过分析1456例头孢菌素类药物治疗病理和2032例使用第四代头孢菌素类药物治疗病例后发现，其Coombs试验阳性率分别为14.5%和8.7%，且两组均没有出现溶血现象。通过研究FDA颁布的头孢菌素类抗生素说明书对检验结果的干扰的相关内容，发现这类药物对检验干扰的影响非常明显，其直接影响了检验结果的准确性、可靠性，会给患者的诊断和治疗带来不利影响。
直接Coombs试验可出现假阳性，所以，临床上应结合患儿临床表现、实验室各项指标综合考虑，应用头孢唑肟前，需细致询问获知患儿是否有变态反应的历史，对皮肤敏感试验予以充分的重视，并选择合适的用药剂量，尽可能避免联合应用诱发溶血性贫血的药物。与此同时，对患者用药后的临床表现予以密切观察，并加强用药监护，若患者出现发热、寒战、黄疸、尿色变化以及腰酸背痛等情况时，定期对患儿血红蛋白含量、抗人球蛋白试验结果、血清总胆红素、网织红细胞等实验室检查数据予以监测。
4. 总结
本例患儿为大叶性肺炎伴支原体感染，肺部炎症渗出明显，在抗感染同时给予激素抗炎对症，治疗过程中患儿出现烦躁不安、面色苍白、茶色尿、呕吐、腰背酸痛等临床体征，实验室数据示贫血、网织红细胞增多、未结合胆红素升高、抗人球蛋白试验阳性等，医师考虑头孢唑肟诱发免疫性溶血性贫血，予激素大剂量冲击、碱化水化、平衡电解质，后患儿骨髓造血功能活跃，HB进行性上升，临床体征好转。药师需对多方面的因素进行综合考虑分析，比如年龄、病程以及流行病学等，同时对实验室检查指标予以跟踪，通过查阅相关文献和指南分析病历，积极参与临床工作。在此过程中，熟悉了头孢唑肟在儿童CAP中的应用及应开展的药学监护。
参考文献：
[1]陈新谦,金有豫,汤光.新编药物学[M]. 17版.北京:人民卫生出版社, 2011:60.
[2]张永进等.头孢唑肟致不良反应33例分析[J]. 天津药学, 2013,25(1):59.
[3]胡亚美,江载芳.诸福堂实用儿科学[M]. 8版. 北京:人民卫生出版社, 2015:644.
[4]樊王冬等,头孢唑肟致溶血性贫血的文献分析[J]. 中国药房, 2016,27(25):3595-3597.
[5]魏晔等,美国头孢菌素类抗生素说明书中关于药物干扰检验内容的分析[J]. 中国抗生素杂志, 2017,5(42):340 -342.